Das F-box/SPRY domain-containing protein 1 (FBXO45) ist ein prognostisch relevanter Biomarker im Prostatakarzinom mit TMPRSS2-ERG Genfusion

Abstract

<strong>Einleitung & Zielsetzung: </strong> Das F-Box/SPRY domain-containing protein 1 (FBXO45) spielt eine entscheidende Rolle bei der Ubiquitinylierung und damit bei der Induktion des proteasomalen Abbaus spezifischer Zielproteine. Eines dieser Zielproteine ist das Prostata-Apoptose response-4 Protein (PAR-4) und es ist bereits bekannt, dass der Abbau von PAR-4 zu einem anti-apoptotischen Phänotyp mit verstärkter Malignität in Prostatakrebszellen (PCa) führt. Somit könnte FBXO45 eine vermittelnde Rolle für einen aggressiven Phänotyp in PCa-Zellen einnehmen, aber die genaue Funktion und das Expressionsmuster von FBXO45 in PCa-Zellen sind jedoch noch unbekannt. Daher zielte unsere Studie darauf ab, umfassend die Rolle von FBXO45 im PCa zu untersuchen. <br /> <strong>Materialien und Methoden: </strong> Zunächst analysierten wir systematisch, ob die FBXO45 mRNA-Expression im primären PCa mit klinisch-pathologischen Parametern und der Progression in der The Cancer Genome Atlas (TCGA) PCa-Kohorte (n=498) assoziiert ist. Als nächstes haben wir eine immunhistochemische Färbung zur Bestimmung der FBXO45-Proteinexpression auf dem umfassenden Bonn Tissue Microarray (TMA) PCa-Kohorte (n=164) durchgeführt. Weiterhin wurde die funktionelle Relevanz der FBXO45-Depletion, induziert durch Lipotransfektion mit spezifischen Antisense-Oligonukleotiden (Locked Nucleic Acids (LNA) GapmeR-System), für die Zellviabilität,Überleben und Migrationskapazität in etablierten PCa-Zellkulturmodellen (LNCaP, DU145, PC-3) untersucht. <br /> <strong>Ergebnisse: </strong> In der PCa TCGA-Kohorte war eine erhöhte FBXO45-Expression im primären PCa mit einem höheren pT-Stadium assoziiert sowie mit positiven Lymphknoten, Gleason-Grad und vermehrten biochemischen Rezidiven. Weiterhin war in der Bonner TMA-Kohorte die nukleäre FBXO45-Protein-Expression mit einem fortgeschrittenen T-Stadium, Gleason-Grad und einem ungünstigen progressionsfreien Überleben (PFS) nach radikaler Prostatektomie assoziiert (Abb. 1). Bemerkenswert ist, dass in einer Untergruppe von 18 Patienten mit PCa Rezidiv nach radikaler Prostatektomie die nukleäre FBXO45-Proteinexpression mit einer verkürzten Zeit des Ansprechens auf die Androgendeprivationstherapie assoziiert war. In vitro führte der FBXO45-Knockdown zu einer reduzierten Migrationskapazität in PC3, DU145 und LNCaP.