Die Rolle des Autoantigens CHD4 bei der Aufrechterhaltung des proinflammatorischen Teufelskreises in Dermatomyositis-Hautläsionen

Abstract

In dieser Forschungsarbeit wurde der Einfluss des Autoantigens CHD4 auf die Pathogenese von Dermatomyositis (DM) untersucht, einer idiopathischen entzündlichen Myopathie, die zu den Kollagenosen zählt. Die Pathogenese der DM umfasst eine Aktivierung des angeborenen Immunsystems mit erhöhter Expression von Typ-I Interferon sowie einer sekundär dysregulierten adaptiven Immunantwort mit Autoantikörpern und Immunkomplexen. DM-Patienten weisen charakteristische Anti-Mi-2 Autoantikörper auf, die gegen das Chromodomänen-Helikase-DNA-bindende Protein 4 (CHD4) gerichtet sind. CHD4 ist physiologisch an der Regulation der Transkription auf chromosomaler Ebene beteiligt und fungiert als wichtiger transkriptioneller Korepressor, der die Genomintegrität im Zellkern sowie die epidermale Homöostase aufrechterhält. <br /> Diese Arbeit zeigt, dass CHD4 in DM-Hautbiopsien immunhistochemisch stark hochreguliert ist und in das Zytoplasma von Keratinozyten transloziert wird. CHD4 kann endogene DNA mit sehr hoher Affinität (K_D = 0,2 nM ± 0,076 nM) binden und CHD4-DNAKomplexe bilden, beispielsweise im Zytoplasma von UV-bestrahlten Keratinozyten. Diese CHD4-DNA-Komplexe aktivieren das angeborene Immunsystem in Keratinozyten, indem sie die Expression von Typ-I Interferon regulierten Genen und des funktionalen Proteins CXCL10 stärker erhöhen, als die Stimulation mit DNA allein. <br /> Diese übermäßige Typ-I Interferon Aktivierung ist von besonderer Bedeutung, da sie im Zielgewebe, also den Keratinozyten, als häufigste Zelle der Epidermis stattfindet. Zusätzlich ist davon auszugehen, dass CHD4 aufgrund der Überexpression und anschließenden Translokation nicht mehr seiner physiologischen Funktion der Erhaltung der Genomintegrität nachgehen kann, was die überschießende Immunantwort weiter fördern könnte. In vivo könnten zusätzliche Mechanismen der posttranslationalen Modifikation, beispielsweise die Spaltung durch Granzym B, eine Rolle spielen, welche potentiell zur Überwindung der immunologischen Toleranz führen und so Prozesse der Autoimmunität weiter vorantreiben könnten. Somit kann das Autoantigen CHD4 die Spirale der Autoimmunität durch Steigerung der Typ-I IFN gesteuerten Immunantwort in DM-Hautläsionen beeinflussen, jedoch spielen wahrscheinlich ebenso die oben genannten Mechanismen eine Rolle, welche Gegenstand zukünftiger Forschung sind.