Identifizierung von Hochpenetranzvarianten an genomweit signifikanten Genloci für die Bipolare Störung

Abstract

Die Bipolare Störung ist eine häufige psychiatrische Erkrankung mit einer geschätzten Heritabilität von bis zu 85%. Da die in genomweiten Assoziationsanalysen (GWAS) untersuchten häufigen Varianten nur etwa 20-30% der genetischen Varianz der Bipolaren Störung erklären, könnten seltene Varianten mit höherer Penetranz ebenfalls die Suszeptibilität der Bipolaren Störung beeinflussen. In dieser Arbeit wurde der Beitrag von seltenen Varianten zur Entstehung der Bipolaren Störung durch Resequenzierung von proteinkodierenden Genen an den 30 genomweit signifikanten Genloci der GWAS von Stahl et al. (2019) untersucht. Die Resequenzierung von 20 priorisierten Kandidatengenen in jeweils über 1.000 Patienten und Kontrollprobanden deutscher Herkunft wurde mittels innovativer Next-Generation-Sequencing-Methoden durchgeführt. Es konnten 860 Varianten in 16 Genen einschließlich 543 seltener (Allelfrequenz <1%) und potentiell funktionell relevanter (CADD-Wert >10) Varianten identifiziert werden. Sieben dieser Varianten in drei Genen zeigten eine nominal signifikante Assoziation für die Bipolare Störung, nach stringenter FDR-Korrektur für multiples Testen blieb die Assoziation jedoch für keine der identifizierten Varianten signifikant. In einer genbasierten <em>Burdenanalyse</em> von seltenen Varianten mit einem CADD-Wert >10 und >20 zeigten insgesamt drei Gene (<em>ADD3</em>, <em>ANK3</em> und <em>GRIN2A</em>) eine nominal signifikante Assoziation, die einer FDR-Korrektur nicht Stand hielt. Interessanterweise kodieren die drei implizierten Gene <em>ADD3</em>, <em>ANK3</em> und <em>GRIN2A</em> für Proteine, die durch ihre Funktion eine mögliche Beteiligung an der Entstehung der Bipolaren Störung plausibel erscheinen lassen. Zusammenfassend liefern die in dieser Studie erbrachten Ergebnisse keine starken Hinweise auf einen Beitrag von seltenen Varianten in den an den GWAS Loci gelegenen Genen zur Entstehung der Bipolaren Störung. Weitere Resequenzierungsstudien in größeren Kollektiven sowie funktionelle Analysen sind notwendig, um die Relevanz der implizierten Varianten und Gene für die Pathogenese der Bipolaren Störung weiter einzuschätzen.