Das NLRP3-Inflammasom in experimenteller und humaner Temporallappenepilepsie

Abstract

Ziel dieser Arbeit ist es, den Zusammenhang zwischen der Aktivierung des NLRP3-Signalwegs und der Epileptogenese zu untersuchen. Die mRNA-Expression von NLRP3 und assoziierten Signalmolekülen im Hippocampus wurde in zwei post-Status-epilepticus (SE)-Mausmodellen für pharmakoresistente Temporallappenepilepsie (TLE) – dem systemischen Pilocarpin-Modell und dem suprahippocampalen Kainsäure (KA)-Modell – longitudinal analysiert. Zusätzlich wurden immunhistochemische Untersuchungen durchgeführt, um die Migration und Aktivierung von Mikroglia und Astrozyten zu erfassen. An Hippocampus-Biopsiegewebe von Patienten mit Hippocampussklerose (HS; n=78) und Patienten mit läsionsassoziierter chronischer TLE (n=34) wurden Genexpressionsanalysen der NLRP3-Signalkaskade durchgeführt. <br /> Die humanen Genexpressionsanalysen zeigten, dass die Expression NLRP3-assoziierter Moleküle im Gehirngewebe von Patienten mit HS oder läsionsassoziierter TLE weitgehend unabhängig vom Ausmaß des neuronalen Zellverlusts und der strukturellen Reorganisation des Hippocampus ist. In beiden murinen Epilepsiemodellen waren alle Schlüsselkomponenten des NLRP3-Signalwegs auf mRNA-Ebene signifikant erhöht. Der zeitliche Verlauf der proinflammatorischen mRNA-Expressionsänderungen war jedoch modellabhängig unterschiedlich. Im Pilocarpin-Modell führte SE zu einer Zunahme NLRP3-assoziierter Signalmoleküle vor allem in der frühen Epileptogenese bis zehn Tage nach SE-Induktion. Im Gegensatz dazu erreichten die Tiere im KA-Modell die höchsten mRNA-Werte in der chronischen Phase. Die Migration und Aktivierung von Mikroglia und Astrozyten folgte einem ähnlichen, modellabhängigen Zeitverlauf. <br /> Diese Studie untersucht die NLRP3-assoziierte Neuroinflammation über einen langen Zeitraum nach induziertem SE und zeigt eine starke Aktivierung des NLRP3-Signalwegs in den beiden gängigen post-SE-Modellen der TLE. Trotz der Annahme, dass die Pathogenese der TLE in beiden Modellen ähnlich ist, wurden deutliche Unterschiede im zeitlichen Verlauf der Anfallsentwicklung, des neuronalen Zelltods und der molekularen Reorganisation festgestellt.