Die Rolle des angeborenen Immunsystems bei der Induktion von Stoffwechselprozessen in Makrophagen

Abstract

Der 2‘3‘-cyclic GMP-AMP (cGAMP)-Synthase (cGAS)-Stimulator des IFN-Gene (STING)-Signalweg, kann Infektionen und zellulären Stress durch die Erkennung von zytosolischer DNA wahrnehmen. Nach der Bindung eines Liganden produziert cGAS den zyklischen Dinukleotid-Botenstoff cGAMP, der seinen Rezeptor STING aktiviert. Aktives STING initiiert die Genexpression durch die Transkriptionsfaktoren IFN-regulatorischer Faktor 3 (IRF3) und NF-kB und induziert Autophagie. Ob STING jedoch Veränderungen im Stoffwechsel von Makrophagen hervorrufen kann, ist bisher unbekannt. In dieser Studie berichten wir, dass der STING-Signalweg das Enzym ATP-Citrat-Lyase (ACLY) durch Phosphorylierung in menschlichen Makrophagen aktiviert. Mithilfe genetischer und pharmakologischer Eingriffe zeigen wir, dass STING ACLY über seinen primären nachgeschalteten Signalgebungseffektor TANK (TRAF-Familienmitglied-assoziierter NF-kB-Aktivator)-bindende Kinase 1 (TBK1) ansteuert. Wir identifizieren außerdem, dass TBK1 den Zellstoffwechsel nach cGAMP-Behandlung verändert. Unsere Ergebnisse legen nahe, dass die durch STING vermittelte metabolische Reprogrammierung die zelluläre Antwort auf die DNA-Erkennung zusätzlich zur Aktivierung von Transkriptionsfaktoren und der Induktion von Autophagie anpasst.