Charakterisierung der Effekte agonistischer und antagonistischer Modulation von Immuncheckpoint-Molekülen auf die Osteoklastenbiologie

Abstract

Immuncheckpoint-Inhibition hat die Therapie maligner Erkrankungen revolutioniert und stellt einen wertvollen Teil der Behandlung inflammatorischer und autoimmuner Krankheiten dar. Allerdings gehen mit der erheblichen anti-malignen Wirksamkeit auch diverse kritische auto-inflammatorische Nebenwirkungen einher, sogenannte „Immune-related adverse events“. Für diejenigen Nebenwirkungen, die den Knochenstoffwechsel betreffen, sind auf zellulärer Ebene nicht nur reife Osteoklasten, sondern auch Makrophagen als Teil der angeborenen sowie erworbenen Immunreaktion und speziell als Osteoklasten-Vorläuferzellen besonders relevant. <br /> Zur Analyse der Effekte von therapeutischer Checkpoint-Regulation auf diese Zelltypen wurde ein <em>in vitro</em> Modell der Osteoklasten-Differenzierung ausgehend von humanen mononukleären Zellen des peripheren Bluts entwickelt. Die quantitative sowie qualitative Auswertung der Osteoklastogenese unter dem Einfluss agonistischer Checkpoint-Proteine und antagonistischer Antikörper erfolgte in einem umfassenden Screening-Ansatz mittels Immunfluoreszenzfärbung, Messung der Zellgröße, manueller Zellzählung und Resorptionsaktivitätsbestimmung in großer Probenzahl. <br /> Diese Untersuchungen ergaben reproduzierbare und vergleichbare Ergebnisse, welche die Relevanz der Checkpoint-Regulation für die Knochenhomöostase trotz der Osteoklasten-typischen Heterogenität bestätigen. Diese erleichtern auch die weitere Entwicklung von individualisierten diagnostischen und therapeutischen Optionen für Erkrankungen, die durch eine Fehlregulation des Knochenstoffwechsels charakterisiert sind. Zelltyp- und Checkpoint-spezifisch sollte hierfür nicht nur Immuncheckpoint-Inhibition, sondern insbesondere auch die Stimulation von Checkpoint-Regulatoren in Betracht gezogen werden.