Die Bedeutung von TLR9 für die inflammatorische Reaktion im Herz nach CASP induzierter Sepsis

Abstract

Die Sepsis ist nach dem Herzinfarkt und Tumorerkrankungen an dritter Stelle der häufigsten Todesursachen in Deutschland. Bedingt durch unsere alternde Gesellschaft, der steigenden Zahl antibiotikaresistenter Keime und dem im Vergleich hierzu nur schleichenden Anstieg neuer Antibiotika wird die große Bedeutung der Sepsis auch für die Zukunft deutlich. <br /> Bei einer anhaltenden oder fulminanten Infektion wie es bei einer Sepsis der Fall ist, kommt es zu einer Flut von Pathogenen im Organismus und zu einer überschießenden Immunantwort mit sogenanntem „Zytokinsturm“ und nachfolgender Organdysfunktion. Teile der Pathophysiologie hiervon sind gut untersucht und bekannt, aufgrund der Komplexität und der Vielzahl beteiligter Proteine, Zytokine und Rezeptoren aber zum Teil mit noch unbekannten Wirkmechanismen. Neben Krankheitserregern und ihren Bestandteilen, als sogenannte PAMPs bezeichnet, können auch nicht-infektiöse Prozesse das angeborene Immunsystem durch sogenannte DAMPs über verschiedene PRRs aktivieren. <br /> Auch die Herzfunktion kann im Rahmen einer Sepsis eingeschränkt sein, was als „septische Kardiomyopathie“ bezeichnet wird. Es konnte bereits gezeigt werden, dass verschiedene Zytokine die Kontraktionskraft von Herzmuskelzellen vermindern. Adaptermoleküle wie beispielsweise ICAM-1 sind wiederum maßgeblich an der Migration von Immunzellen in entzündliche Gewebe beteiligt. <br /> Mögliche Wege der Signaltransduktion laufen hierbei über die große Familie der TLRs. Nach deren Aktivierung werden Zytokine, Chemokine und Interferone zur Eindämmung und Elimination der Pathogene synthetisiert, welche ihrerseits auch wieder über verschiedene Rezeptoren, unter anderem die TLRs, Einfluss auf die Immunantwort haben. Ein TLR, welcher auch auf Herzmuskelzellen zu finden ist und nachweislichen Einfluss auf die Herzfunktion hat, ist der TLR-9. <br /> Durch die Analyse der Expression inflammatorischer Zytokine von Herzmuskelzellen sollte versucht werden Faktoren zu identifizieren, die an der Entwicklung und Persistenz der septischen Kardiomyopathie beteiligt sind. Aus der Charakterisierung der Kinetik der inflammatorischen Reaktion des Herzmuskelgewebes während der polymikrobiellen Sepsis können möglicherweise Zeitpunkte für therapeutische Interventionen wie Hemmung oder Neutralisierung von bestimmten Zytokinen abgeleitet werden. <br /> In der vorliegenden Arbeit konnte ich zeigen, dass TLR-9 defiziente Mäuse einen Mortalitäts- und Morbiditätsvorteil gegenüber den WT-Mäusen bei einer CASP- induzierten polymikrobiellen Sepsis zu haben scheinen und zu den unterschiedlichen Zeitpunkten teils signifikant unterschiedliche Zytokinlevel gegenüber den nicht- genveränderten Mäusen aufwiesen. Dies könnte Ansatzpunkt weiterer Forschungen sein, in denen der TLR-9 weitergehend als therapeutischer Ansatz zur Bekämpfung der septischen Kardiomyopathie dient.