Untersuchungen zum Einfluss von Pictilisib, Pazopanib und Sorafenib auf Migrationsvermögen und Aktivität von Rac1 in Medulloblastom-Zellen <em>in vitro</em>

Abstract

In der vorliegenden Arbeit wird gezeigt, dass die klinisch verfügbaren Medikamente Pictilisib, Pazopanib und Sorafenib die Migration von Zellen zweier Medulloblastom-Zelllinien inhibieren. Dabei senken alle drei Substanzen den zytoplasmatischen Gehalt von aktivem Rac1, welches in der Migration von Medulloblastomen eine zentrale regulierende Stellung innehat. Dabei werden voneinander abweichende Effekte der Substanzklassen differenziert. Unter anderem wird demonstriert, dass der PI3K-Inhibitor Pictilisib im direkten Vergleich einen deutlich effektiveren und früher einsetzenden anti-migratorischen Effekt auf die Zellen hat. Die eingesetzten Tyrosinkinase-Inhibitoren weisen hingegen im untersuchten Zeitraum einen stärkeren anti-proliferativen Effekt auf. Parallel wird eine paradoxe Hochregulierung von Erk 1/2 in den Zellen der untersuchten Zelllinie Daoy dokumentiert. Durch immunzytochemische Färbungen des Aktin-Zytoskeletts werden morphologische Unterschiede zwischen den zwei Zelllinien aufgedeckt und charakteristische Auswirkungen der Substanzen auf die Struktur des Zytoskeletts analysiert. Ferner wird die Verteilung von Rac1 untersucht und hier zum ersten Mal gezeigt, dass Rac1 im Zellkern beider Zelllinien lokalisiert ist. Diese Beobachtungen illustrieren die zentrale Rolle von Rac1 in der Migration von Medulloblastomen und bieten einen differenzierten Einblick in ungleiche Wirkweisen von klinisch bereits einsetzbaren Substanzgruppen.