Tragen Fibrosierung und Hypoxie im Herzgewebe zum kardioprotektiven Effekt in Cx3cr1-defizienten Mäusen nach transverser aortaler Konstriktion bei?

Abstract

Die linksventrikuläre Hypertrophie als Resultat der chronisch erhöhten linksventrikulären Druckbelastung ist ein häufiges Krankheitsbild mit einer hohen Übergangsrate in eine Herzinsuffizienz. Vor diesem Hintergrund gewinnt die in vorherigen Studien beschriebene Kardioprotektion bei Cx3cr1-defizienten Mäusen an Bedeutung. Cx3cr1 ist ein Chemokinrezeptor, der vor allem auf Makrophagen exprimiert wird und eine regulatorische Funktion besitzt. Um die Mechanismen der Kardioprotektion im Cx3cr1-knock-out Modell zu untersuchen, wurden in dieser Arbeit die Hypoxie der Kardiomyozyten sowie die Fibrosierung anhand von Kollagen I und III im murinen Modell einer durch transaortale Konstriktion (TAC) erhöhten linksventrikulären Druckbelastung analysiert. <br /> Die Hypoxie im Herzgewebe nach TAC wurde anhand der Transkriptionsfaktoren der akuten Hypoxie (HIF-1a) und der chronischen Hypoxie (HIF-2a) analysiert. Die Ergebnisse zeigen keine signifikanten Unterschiede, allerdings zeigte sich tendenziell eine unterschiedliche Regulation zwischen den Mauslinien bei HIF-2a, welches die Makrophagen-Motilität und dadurch die Fibrosierung beeinflusst. <br /> Die weiteren Untersuchungen dieser Arbeit deuten darauf hin, dass die beobachtete Kardioprotektion auf die reduzierte Kollagen-I-Ablagerung bei Cx3cr1-Defizienz im Vergleich zum Wildtyp zurückzuführen ist. Eine erhöhte Kollagen-I-Ablagerung ist mit einer erhöhten Steifheit und einer reduzierten diastolischen Funktion des Herzens assoziiert, während Kollagen III eine flexiblere Narbenbildung fördert. Die Kollagen-III-Akkumulation im Herzgewebe war bei den Cx3cr1-defizienten Mäusen signifikant erhöht. <br /> Die Inhibition von Cx3cr1 stellt somit ein vielversprechendes zukünftiges Therapieziel bei der Behandlung der linksventrikulären Hypertrophie und der häufig daraus resultierenden Herzinsuffizienz dar.