Molekulargenetische Analyse seltener, kodierender Sequenzvarianten innerhalb eines X-chromosomalen Risikolocus für die Schizophrenie

Abstract

Obwohl geschlechtsspezifische Unterschiede im klinischen Erscheinungsbild der Schizophrenie (SCZ) allgemein anerkannt sind, standen genetische Risikofaktoren auf dem X-Chromosom bisher nicht im Fokus aktueller systematischer Studien zur komplexen genetischen Architektur dieser polygenen Erkrankung. Trotzdem konnte die weltweit größte Analyse von Kopienzahlvarianten, einer Gruppe von seltene geneti-schen Risikofaktoren mit einer hohen Effektstärke, erstmals einen potentiellen X-chromosomalen Risiko-Locus bei der SCZ identifizieren. Duplikationen in Xq28,distal erhöhen das Risiko für eine SCZ in beiden Geschlechtern und umfassen acht protein-kodierende Gene. Zudem sind Duplikationen in Xq28,distal in Betroffenen mit einer X-chromosomalen Intelligenzminderung beschrieben, welche oft von psychiatrischen Symptomen begleitet wird. Aufgrund gemeinsamer genetischer Bruchpunkte dieser bereits bekannten Duplikationen, ist es derzeit unklar, welches oder welche der ent-sprechenden Gene möglicherweise krankheitsrelevant sind. Ziel dieser Dissertation war es daher, den Beitrag seltener und potentiell funktionell relevanter Sequenzvarian-ten in dieser Region zu untersuchen, um eine mögliche Anreicherung dieser Varian-ten in krankheitsrelevanten Genen nachzuweisen.<br /> Dazu wurden die beteiligten Gene in einer umfangreichen Kohorte von 1935 Betroffe-nen mit einer SCZ und 1905 Kontrollpersonen mit sogenannten single-molecule Molecular Inversion Probes (smMIPs), einer Methode der gezielten Hochdurchsatz-Sequenzierung, systematisch resequenziert und auf eine solche Anreicherung unter Berücksichtigung potentieller geschlechtsspezifischer Effekte hin getestet. Insgesamt ließen sich 13 seltene, potentiell funktionelle Varianten feststellen. Allerdings zeigte keine dieser Varianten oder eines der untersuchten Gene eine statistisch signifikante Anreicherung. Zusammenfassend ist dies einerseits auf methodische Limitationen wie die in erster Linie durch die Stichprobengröße begrenzte statistische Aussagekraft zu-rückzuführen; andererseits könnte dies in Anbetracht der klinischen Hinweise auch auf alternative Pathomechanismen hindeuten, welche mit dem vorliegenden Studien-design nicht berücksichtigt werden konnten (wie z. B. eine tatsächliche Überexpressi-on krankheitsrelevanter Gene). Perspektivisch könnte in Zukunft ein besseres Ver-ständnis geschlechtsspezifischer bzw. geschlechtsabhängiger Risikofaktoren dazu beitragen, die biologischen Grundlagen der klinischen Unterschiede zwischen männ-lichen und weiblichen Betroffenen mit einer SCZ umfassender zu verstehen.