Die Rolle des P2Y12-Rezeptors in adipozytärem Gewebe

Abstract

In dieser Studie konnte gezeigt werden, dass der P2Y12-Rezeptor sowohl in ausdifferenzierten murinen als auch in humanen braunen und weißen Adipozyten exprimiert wird. Die Expression ließ sich sowohl durch Ernährung als auch durch die Umgebungstemperatur verändern. Bei Aktivierung durch 2MeA, vor allem in Zusammenspiel mit noradrenerger Stimulation, wurde die Lipolyserate sowohl <em>in vitro</em> als auch <em>ex vivo</em> signifikant vermindert. Diese Daten indizieren eine neuartige Rolle von P2Y12 in der Regulation der Lipolyse in Fettgewebe. Hervorzuheben ist, dass die hier präsentierten Daten indizieren, dass P2Y12 eine potenziell entscheidende Rolle in der Pathogenese der Adipositas darstellt, indem die Lipolyse bereits unter basalen Bedingungen supprimiert wird. Gerade die partielle Deletion des Rezeptors mit einer hierdurch deutlich gesteigerten basalen Lipolyse sowie einer vermehrten UCP-1 Expression in braunen Adipozyten lässt P2Y12 als ein mögliches, noch nicht erforschtes Ziel der pharmakologischen Behandlung der Adipositas erscheinen. Hierfür stehen zurzeit hauptsächlich die Verminderung der Kalorienzufuhr, verschiedene Diäten und intensivierter Sport im Vordergrund. Medikamentöse Ansätze sind zurzeit vor allem ergänzende Ansätze, um den Gewichtsverlust zu unterstützen. Durch Entdeckung des braunen Fettgewebes und induzierbaren weißen Fettzellen zur Bildung von beigen Adipozyten entstehen verschiedene neue pharmakologische Ziele, um die Differenzierung hin zu deutlich stoffwechselaktiveren braunen Adipozyten zu fördern. Intrazelluläre cAMP-Konzentrationen stellen hierbei einen zentralen Angriffspunkt dar. P2Y12 greift als Gi-gekoppelter Rezeptor in diesen Mechanismus ein. <br/> In der Therapie kardiovaskulärer Erkrankungen besitzen P2Y12-Inhibitoren bereits einen hohen Stellenwert. Für den Einsatz zur Adipositas-Therapie sind diese Wirkstoffe noch nicht zugelassen und müssten in ihrer chemischen Struktur bzw. Zusammensetzung derart verändert werden, dass die Thrombozytenaggregation nicht beeinflusst wird, um Komplikationen in Form von Blutungen zu vermeiden. Zur weiteren Erforschung des P2Y12-Rezeptors ist eine adipozytenspezfische Deletion des P2Y12-Rezeptors notwendig, um etwaige extraadipozytäre Einflüsse differenzieren zu können. <br/> Gerade jedoch die Tatsache, dass P2Y12 bereits ein pharmakologisches Ziel darstellt, lässt hoffen, dass in Zukunft weitere Wirkstoffe entwickelt werden können, um die gezielte medikamentöse Therapie neben der Kalorienreduktion und Diäten als einen Hauptbestandteil der Adipositas-Behandlung zu etablieren.