Einfluss von hypoxisch-ischämischem Hirnschaden auf die Neurogenese und das strukturelle sowie funktionelle Outcome im Rattenmodell

Abstract

<strong>Hintergrund und Zielsetzung:</strong><br/> Die hypoxisch-ischämische Enzephalopathie (HIE) bei Neugeborenen entsteht durch eine mangelhafte Versorgung des Gehirns mit Sauerstoff und Nährstoffen rund um die Geburt. Die Inzidenz liegt bei etwa 2 pro 1.000 Lebendgeburten in Industriestaaten, in Entwicklungsländern bis zu 20 pro 1.000. Die HIE ist eine der häufigsten Ursachen für neonatalen Tod und lebenslange neurologische Beeinträchtigungen wie Zerebralparese oder Epilepsie. Die HIE wird klinisch in mild, moderat und schwer eingeteilt. Während therapeutische Hypothermie (TH) Standard bei moderater bis schwerer HIE ist, bleibt ihr Nutzen bei milder HIE unklar. <br/> Ziel dieser Studie war, die zellulären, strukturellen und funktionellen Folgen einer mild-moderat HI zu untersuchen und den Einfluss der TH zu bewerten. <br/> <strong>Methoden:</strong><br/> Neugeborenen Wistar-Ratten wurden am siebten Lebenstag (P7) einem unilateralen mild-moderaten hypoxisch-ischämischen Hirnschaden durch Ligation der linken A. carotis communis und 90-minütiger Hypoxie bei 8% Sauerstoff ausgesetzt wurden. Die Tiere wurden in drei Gruppen eingeteilt: Kontrolle, HI mit Normothermie (37 °C) und HI mit therapeutischer Hypothermie (32 °C für 5 Stunden). Zur Untersuchung der Zellproliferation erfolgte eine Injektion des Proliferationsmarkers BrdU an P8 bis P12. Die Gehirne wurden zu zwei Zeitpunkten (P14 und P42) für histologische und immunhistochemische Analysen entnommen. Die Konzentrationen der wachstumsfördernden Proteine BDNF und IGF-1 im Gehirn wurden mittels ELISA bestimmt. Das funktionelle Outcome wurde durch motorische und kognitive Verhaltenstests untersucht, darunter Righting Reflex, Negative Geotaxis, Novel Object Recognition und Rotarod. Strukturveränderungen im Gehirn wurden mithilfe von MRT zu P11 und P32 erfasst. <br/> <strong>Ergebnisse:</strong><br/> Die mild-moderate hypoxisch-ischämische Hirnschädigung führte zu einem fortschreitenden ipsilateralen Hirnsubstanzverlust. Im MRT zeigte strukturelle Schäden und verminderte Nervenfasern. Funktionell waren motorische Fähigkeiten beeinträchtigt, während frühe motorische Reflexe und kognitive Tests unbeeinflusst blieben. BDNF und IGF-1 waren ipsilateral signifikant reduziert. Therapeutische Hypothermie milderte die Zunahme des Hirnschadens im zeitlichen Verlauf und verbesserte die motorische Funktion, hatte aber keinen Einfluss auf die Kognition. <br/> <strong>Schlussfolgerung:</strong><br/> Die vorliegende Arbeit zeigt, dass mild-moderate HIE zu einem fortschreitenden Verlust von Hirngewebe, strukturellen Veränderungen im MRT und einer langfristigen Beeinträchtigung der motorischen Funktion führt. TH konnte die weitere Zunahme des Hirnschadens im Verlauf reduzieren und die motorischen Fähigkeiten verbessern, zeigte aber keine frühe neuroprotektive Wirkung oder kognitive Vorteile. Angesichts der Belastungen und Risiken der TH, die bei milder HIE nur begrenzte Vorteile zeigt, sollte der Einsatz dieser Therapieform mit Bedacht abgewogen werden. Zukünftige Forschung muss alternative, effektivere und nebenwirkungsärmere Behandlungsstrategien entwickeln, um mild-betroffene Neugeborene besser zu unterstützen.