Role of NLRP3-ASC inflammasomes on Glial Activation after mild Traumatic Brain lnjury

Abstract

Mild traumatic brain injury (mTBI) is a major public health concern, yet its pathophysiology remains poorly defined. Using a controlled skull impact–mild closed head injury model, this study investigated the role of the NLRP3 inflammasome and its adaptor ASC in glial responses after mTBI. We found significant upregulation of NLRP3-related proteins, cleaved caspase-1, IL-1β, and TNF-α at 7 and especially 21 days post-injury. Immunohistochemistry revealed ASC aggregation and extracellular release in microglia, coinciding with hypertrophy, shrinkage, and giant-cell formation. Astrocytes displayed parallel morphological changes and direct interaction with ASC-positive microglia, suggesting ASC-mediated glial communication. NLRP3 or ASC knockout mice showed reduced inflammasome activation, cytokine release, and glial pathology, with ASC deficiency producing a stronger protective effect, implicating additional ASC-dependent inflammasomes. These findings highlight persistent inflammasome activation and glial remodeling as key mechanisms in mTBI pathology and provide a foundation for therapeutic strategies targeting the NLRP3–ASC axis.

Leichte traumatische Hirnverletzungen (mTBI) stellen ein erhebliches Gesundheitsproblem dar, deren Pathophysiologie jedoch nur begrenzt verstanden ist. In dieser Arbeit wurde mit einem kontrollierten Schädelaufprall-Modell die Rolle des NLRP3-Inflammasoms und seines Adaptors ASC in glialen Reaktionen nach mTBI untersucht. Es zeigte sich eine deutliche Hochregulation von NLRP3-assoziierten Proteinen, gespaltenem Caspase-1, IL-1β und TNF-α besonders 21 Tage nach der Verletzung. Immunhistochemische Analysen belegten eine Aggregation und extrazelluläre Freisetzung von ASC in Mikroglia, verbunden mit Hypertrophie, Schrumpfung und Riesenzellbildung. Astrozyten zeigten parallele morphologische Veränderungen sowie Interaktionen mit ASC-positiven Mikroglia, was auf eine ASC-vermittelte gliale Kommunikation hinweist. NLRP3- oder ASC-Knockout-Mäuse wiesen eine reduzierte Inflammasom-Aktivierung, geringere Zytokinfreisetzung und abgeschwächte gliale Pathologien auf, wobei der Effekt bei ASC-Defizienz ausgeprägter war. Dies deutet auf die Beteiligung weiterer ASC-abhängiger Inflammasome hin. Insgesamt verdeutlichen die Ergebnisse, dass eine persistente Inflammasom-Aktivierung und gliales Remodeling zentrale Mechanismen der mTBI-Pathologie darstellen und eine Grundlage für zukünftige therapeutische Ansätze bilden, die auf die NLRP3–ASC-Achse abzielen.