Verteilung und Einfluss von KRAS-Mutationen auf Prognose und Tumoreigenschaften von Patienten mit soliden Tumoren

Abstract

<em>KRAS</em>-Mutationen sind die häufigsten onkogenen Mutationen in soliden Tumoren. Die zentrale Funktion des KRAS-Protein in der Signaltransduktion der Zelle führte zu dem Begriff des "beating heart of cancer". Es können unterschiedliche <em>KRAS</em>-Mutationen identifiziert werden, die meist aus Punktmutationen und konsekutiven Aminosäureaustauschen resultieren. Die Verteilung der <em>KRAS</em>-Mutationen ist je nach Tumor unterschiedlich. Für kolorektale Karzinome und NSCLC sind gegen eine <em>KRAS</em> G12C-Mutation gerichtete Therapien zugelassen. Während der prädiktive Wert der Mutation mehrfach bestätigt wurde, sind die Daten zur prognostischen Implikation der unterschiedlichen <em>KRAS</em>-Mutationen widersprüchlich. Ob die Höhe der gemessenen Allelfrequenz der <em>KRAS</em>-Variante eine prognostische und prädiktive Bedeutung hat, ist bisher unklar. Die Arbeit hat zum Ziel diesen beiden Fragen nachzugehen. <br/> In die Studie wurden 593 Patienten mit soliden Tumoren eingeschlossen, bei denen eine KRAS-Mutation im Zeitraum vom 01.01.2020 bis zum 31.12.2024 nachgewiesen wurde. Der Datenschluss wurde für den 31.01.2025 festgesetzt. Es wurden Daten zu den Charakteristika der Tumorerkrankung, Risikofaktoren der Tumorentstehung, der Therapie und dem Erkrankungsverlauf erfasst. <br/> Die Auswertung erfolgte mit adäquaten statistischen Tests für diskrete Daten (z.B. Χ²-Test, Log Rank-Test und ANOVA) und einer Kaplan-Meier-Schätzung für Überlebenszeiten. Das zweiseitige Signifikanzniveau wurde auf 0.05 festgelegt. Die statistischen Analysen erfolgten mit dem Programm SPSS. <br/> Eine <em>KRAS</em>-Mutation wurde in 219 Patienten mit Adenokarzinom der Lunge, 146 Patienten mit kolorektalem Karzinom und 118 Patienten mit Pankreaskarzinom nachgewiesen. Das Verteilungsmuster der <em>KRAS</em>-Mutationen in den Entitäten war kongruent zu vorhergehenden Studien. Für alle drei Entitäten zeigte sich kein signifikanter Einfluss der <em>KRAS</em>-Mutation auf das Tumorstadium, den Lymphknotenstatus und die Metastasierung. In Adenokarzinomen der Lunge führt Rauchen zu signifikant häufigeren G12C-Mutationen (p=0.014). Die Verteilung von Ko-Mutationen ist unabhängig von der Art der vorliegenden <em>KRAS</em>-Mutation. Das DFS ist bei Adenokarzinomen der Lunge für G13C-Mutationen signifikant schlechter (p=0.005), das PFS in dieser Entität ist für Q61H und G12A signifikant besser. In Pankreaskarzinomen ist der Verlauf von G12D- (p=0.016) und G12V-Mutationen (p=0.032) signifikant schlechter als für G12R-Mutationen und zeigt einen Trend zu einem schlechteren Verlauf als Q61H-Mutationen. Die Variantenallelfrequenz steht in signifikantem Zusammenhang mit dem Tumorzellgehalt (p=0.000). In der Gesamtkohorte besteht kein Einfluss der Variantenallelfrequenz auf die Überlebensparameter. Für die einzelnen Entitäten ist der Einfluss der Variantenallelfrequenz nicht eindeutig. Das OS für eine VAF von 0-5% ist in CRC signifikant schlechter, zeigt aber in Pankreaskarzinomen einen Trend zum besseren Überleben. Die Verteilung der <em>KRAS</em>-Mutationen ist in der vorliegenden Studie kongruent zu vorherigen Studien. Der unterschiedliche prognostische Einfluss von <em>KRAS</em>-Mutationen sollte für jede Entität isoliert betrachtet werden und konnte mit einem signifikant schlechteren DFS für G13C und einem signifikant besserem PFS für Q61H und G12A-Mutationen in Adenokarzinomen der Lunge nachgewiesen werden. In Pankreaskarzinomen zeigte sich ein signifikant besseres Überleben für G12R-Mutationen und ein Trend zum besseren Überleben für Q61H-Mutationen gegenüber den beiden häufigsten Mutationen G12D und G12V. Die Variantenallelfrequenz der KRAS-Mutation steht in signifikantem Zusammenhang mit dem Tumorzellgehalt. Eine signifikant höhere VAF wird in Tumorproben aus Metastasen und in metastasierten Tumoren gemessen. Der prognostische Einfluss einer hohen VAF auf Überlebensparameter ist nicht eindeutig und sollte in weiteren Studien untersucht werden.