Identifikation und Charakterisierung eines Hepatoblastom-assoziierten onkogenen Clusters in der chromosomalen Region 2q24

Abstract

Das Hepatoblastom (HB) stellt den häufigsten primär malignen Lebertumor im Kindesalter dar. Seit Jahrzehnten ist ein gehäuftes Vorkommen von Amplifikationen in der Region 2q24 bei dieser Tumorentität bekannt, ohne dass bisher onkogene Treiber in diesem Bereich identifiziert werden konnten. Durch die hochauflösende Kopienzahlanalyse einer größeren HB-Kohorte (n = 76) konnten in 11 Fällen (14,5 %) chromosomale Zugewinne bzw. Amplifikationen der Region 2q24 detektiert werden, wodurch die kleinste überlappende Region dieses Zugewinns präzise eingegrenzt werden konnte (2q24.2q24.3, ~ 5.2 Mbp). RNA-Expressionsanalysen der in dieser Region lokalisierten Gene identifizierten <em>RBMS1</em>, <em>BAZ2B</em>, <em>MARCH7</em>, <em>DPP4</em>, <em>FIGN</em> und <em>TANK</em> aufgrund ihrer Überexpression in HB mit 2q24-Zugewinn/Amplifikation als potenzielle onkogene Kandidaten, was zusätzlich in einer unabhängigen japanischen HB-Kohorte validiert werden konnte. Immunhistochemische Untersuchungen bestätigten eine erhöhte Proteinexpression dieser Gene in HB-Gewebe mit 2q24-Zugewinn. Funktionelle <em>in-vitro</em>-Analysen mittels siRNA-Knockdown in drei etablierten humanen HB-Zelllinien (HepT1, HuH6 und HepG2) zeigten eine signifikant reduzierte Proliferationsrate sowie verminderte Wnt-Signalwegsaktivität nach genspezifischem Knockdown, was auf eine jeweils wachstumsfördernde Funktion dieser Gene durch Interaktion mit dem Wnt-Signalweg hinweist. Erstmals konnte das Gencluster (<em>RBMS1</em>, <em>BAZ2B</em>, <em>MARCH7</em>, <em>DPP4</em>, <em>FIGN</em> und <em>TANK</em>) beschrieben und als onkogener Treiber in der Region 2q24 identifiziert werden. Der 2q24-Kopienzahlzugewinn ermöglicht es diesem Gencluster durch entsprechend erhöhte RNA- und Proteinexpression seine wachstumsfördernde Wirkung auszuüben. Weitere Untersuchungen dieses Clusters und seiner Wechselwirkungen mit anderen für die HB-Pathogenese relevanten Komponenten sind erforderlich, um den genauen Funktionsmechanismus dieser Gene und ihrer Genprodukte aufzudecken.