Expression von Neuropilin 2 bei high-grade serösen Ovarialkarzinom

Abstract

Das Ovarialkarzinom steht an dritter Stelle der häufigsten gynäkologischen Tumoren weltweit, insbesondere der high-grade seröse Subtyp ist durch eine äußerst schlechte Prognose gekennzeichnet. Die Resektion der kompletten Tumorlast im Rahmen einer frühzeitigen Diagnostik beschreibt das übergeordnete Ziel der Therapie, da sie den Patientinnen einen signifikanten Überlebensvorteil gewährleistet. <br/> Neuropilin 2 ist ein Glykoprotein aus der Gruppe der Non-Tyrosinkinaserezeptoren. Das Protein beeinflusst durch unterschiedliche Interaktionen auf molekularer Ebene - darunter u.a. durch Wechselwirkungen mit Vertretern der Vascular Endthelial Growth Factors (VEGF), den Tumor-assoziierten Makrophagen (TAM), oder dem Chemokinrezeptor 4 (CXCR4) - Mechanismen der Karzinogenese, und gilt für einige Krebsentitäten als malignitätsfördernder und somit prognoseverschlechternder Faktor. Die aktuelle Datenlage zum Vorkommen von Neuropilin 2 bei high-grade serösen Ovarialkarzinomen weist nur wenig repräsentative und teils widersprüchliche Ergebnisse auf, weshalb seine Expression in dieser Arbeit bei genanntem Subtyp in einer groß angelegten Studie untersucht wurde. <br/> Zur Beantwortung der Fragestellung wurden die OP-Präparate von 176 Patientinnen, die wegen eines high-grade serösen Ovarialkarzinoms im Zeitraum vom 13.01.2010 – 15.12.2020 in der Klinik für Gynäkologie und Geburtshilfe des Universitätsklinikums Bonn operiert wurden, nach immunhistochemischen Methoden gefärbt und mikroskopisch ausgewertet. <br/> Die folgenden klinischen Parameter wurden im Vorfeld erhoben und erlauben eine grobe Einschätzung über die Prognose der Patientinnen, da sie indirekte Aufschlüsse über die Operabilität und die damit verbundene Möglichkeit des Erreichens von Tumorfreiheit geben: <br/> • das Tumorstadium nach FIGO-Klassifikation <br/> • die Tumorverteilung <br/> • der Peritoneal Cancer Index <br/> • das Ausmaß an postoperativen Tumorresiduen <br/> Es wurde einerseits untersucht, ob diese Parameter mit der Neuropilin 2-Expression bei high-grade serösen Ovarialkarzinomen korrelieren, darüber hinaus stand die Analyse eines möglichen Zusammenhangs zwischen der Proteinexpression und dem Langzeitüberleben im Fokus. <br/><br/>

Ergebnisse: <br/> • Bei 117 Präparaten konnte Neuropilin 2 innerhalb der Ovarialkarzinomzellen immunhistochemisch nachgewiesen werden, eine Korrelation zwischen der Expression und dem rezidivfreien, bzw. dem Gesamtüberleben war nicht messbar. <br/> • Es gelang erstmals der Nachweis von Neuropilin 2 innerhalb von Ovarialtumorzellkernen. Bisher war das Protein in seinen löslichen und membranständigen Formen fast ausschließlich im Zytoplasma und der Zellmembran beschrieben worden. Die neu gewonnene Erkenntnis deutet darauf hin, dass Neuropilin 2 initiale Schritte der im Zellkern ablaufenden Transkription nach noch unbekannten Mechanismen beeinflussen könnte. <br/> • Erhöhte Konzentrationen des Proteins wurden bei tumorumgebenden Lymphozyten festgestellt. Diese Beobachtung knüpft an die jüngsten Ergebnisse erst kürzlich publizierter Prostatakarzinomstudien, in denen die Rolle von Neuropilin 2 als Regulator des adaptiven Immunsystems diskutiert wird. <br/><br/>

Vor dem Hintergrund der wachsenden Bedeutung zielgerichteter Immuntherapien zur Behandlung verschiedener onkologischer Krankheitsbilder bieten die in dieser Arbeit gewonnen Erkenntnisse einen wichtigen Ansatzpunkt für weitere Untersuchungen, um die komplexen Funktionsweisen von Neuropilin 2 auf molekularer Ebene noch besser verstehen und dann im Kontext neuer therapeutischer Konzepte nutzen zu können.