Exom-Analysen und Re-Sequenzierung von Kandidatengenen beim Blasenekstrophie-Epispadie Komplex

Abstract

Der Blasenexstrophie-Epispadie-Komplex (BEEK) umfasst ein Spektrum angeborener Fehlbildungen, die die Bauchwand, das knöcherne Becken, die Harnwege, die äußeren Geschlechtsorgane und in schweren Fällen auch den Magen-Darm-Trakt betreffen. Zur Identifizierung von Kandidatengenen erfolgte eine Exomanalyse von Fall-Eltern-Trios mit Kloakenexstrophie (KE), der schwersten Ausprägung des BEEK, sowie die Analyse eines eines Geschwisterpaares mit klassischer Blasenexstrophie (BE) und Epispadie (E). <br/> Ergänzend wurde eine umfassende Resequenzierung von BE-Patienten mit Fokus auf Kandidatengene aus der Exomanalyse sowie bereits bekannte Kandidatengene aus der phänokritischen BE-Region 22q11.2 durchgeführt. <br/> Die Exomsequenzierung der KE-Fall-Eltern-Trios identifizierte zwei Kandidatengene mit de-novo-Varianten (<em>NR1H2</em>, <em>GKAP1</em>), vier Kandidatengene mit autosomal-rezessiven biallelischen Varianten (<em>AKR1B10</em>, <em>CLSTN3</em>, <em>NDST4</em>, <em>PLEKHB1</em>) und ein Kandidatengen mit Hinweisen auf uniparentale Disomie (<em>SVEP1</em>). In der erweiterten Kohorte konnten jedoch keine weiteren Variantenträger in diesen Genen nachgewiesen werden. Die Analyse des betroffenen Geschwisterpaares ergab keine überzeugenden Kandidatengen. <br/> Die Resequenzierung der Gene in der Region 22q11.2 identifizierte zwei hochkonservierte Frameshift-Varianten in <em>LZTR1</em> (c.978_985del, p.Ser327fs6) und SLC7A4 (c.1087delC, p.Arg363fs68), die bei zwei unabhängigen männlichen BE-Patienten zu vorzeitigen Stoppcodons führten. <br/> Die Ergebnisse stützen frühere Hinweise auf eine Beteiligung von <em>LZTR1</em> an der Pathogenese der BE, erfordern jedoch zusätzliche funktionelle Studien.