Umfangreiche Exomanalysen in Eltern-Kind Trios mit komplexen Lower Urinary Tract Obstructions

Abstract

Angeborene Lower Urinary Tract Obstructions (LUTOs) können in anatomische und funktionelle Blasenentleerungsstörungen unterteilt werden und sind einer der Hauptgründe für chronische Nierenkrankheit im Kindesalter. Circa 8 % aller LUTOs treten mit kombinierter anorektaler Malformation (ARM, angeborene Fehlbildung des Enddarms) auf. Dies stellt eine Häufung um den Faktor 200 verglichen mit der Gesamtbevölkerung dar, möglicherweise repräsentiert die Kombination sogar einen eigenen Phänotyp am Ende des LUTO-Fehlbildungsspektrums.<br /> Zur Identifizierung neuer potentiell LUTO-verursachender Gene und zur konkreteren Einordnung der Rolle von in der Literatur beschriebenen Genen in der LUTO-Entstehung wurden Exome von 14 Eltern-Kind Trios mit komplexer LUTO (teils mit überschneidender ARM) auf genetische Ursachen hin untersucht. Die dabei priorisierten Varianten / Gene wurden in 364 Probanden mit LUTO und 411 Probanden mit ARM mittels Molecular Inversion Probe (MIP) Assay resequenziert.<br /> Die Exomsequenzierung ergab eine heterozygote Missense-Variante (c.C271A, p.Leu91Met) in DSTYK in einem Vater und seinen beiden Söhnen, die bisher nicht vorbeschrieben ist. Varianten in DSTYK sind als ursächlich für angeborene Fehlbildungen von Niere und ableitenden Harnwegen sowie die hereditäre spastische Paraplegie 23 bekannt. Die besprochenen Probanden präsentieren sich mit Blasenentleerungsstörung, die Söhne zusätzlich mit Epilepsie und einer Spastik der unteren Extremität, und stellen damit den ersten ausführlichen Bericht über die phänotypische Überlappung beider Krankheitsbilder dar.<br /> Der MIP-Assay ergab eine hemizygote Missense-Variante (c.C6224T, p.Ala2075Val) in FLNA in zwei Brüdern mit nicht-syndromalen Harnröhrenklappen, die bisher in keinem männlichen Individuum vorbeschrieben ist. In Zusammenschau mit den weiteren 15 Individuen aus der Literatur mit LUTO und Varianten in FLNA sowie der hohen Expression von FLNA in Niere und Harnblase, wird eine Rolle von FLNA in der physiologischen Entwicklung des Urogenitaltrakts nahegelegt.