Verträglichkeit und Wirksamkeit akzelerierter und zielgerichteter strahlentherapeutischer Behandlungskonzepte in der Neuroonkologie

Abstract

Die Strahlentherapie ist eine zentrale Säule der Behandlung sowohl des Glioblastoms (GBM) als auch von Hirnmetastasen. Insbesondere für das GBM mangelt es jedoch weiterhin an dringend benötigten sinnvollen systemtherapeutischen Kombinationspartnern. Die erste Arbeit dieser Kumulation untersuchte im Rahmen einer multizentrischen Phase 1/2-Studie die Verträglichkeit und Wirksamkeit einer CXCL12-Inhibition in Kombination mit einer Bestrahlung im GBM. Hier konnten wir demonstrieren, dass diese neuartige Therapieform sicher sowie gut verträglich ist und überdies 90% der Patienten ein klinisches Ansprechen zeigten. Weitergehende translationale Analysen des TME ermöglichten eine Stratifizierung der Patienten anhand ihrer relativen CXCL12-Expression in den endothelialen und glialen Zellen (EG12-Score), wobei Patienten mit hohem EG12-Score von einem signifikant längeren PFS profitierten. Unsere Ergebnisse unterstreichen die Notwendigkeit einer tiefgreifenden Charakterisierung des TME, um dringend benötigte therapeutisch adressierbare Phänotypen zu identifizieren, und bilden die Grundlage zur weitergehenden Untersuchung des EG12-Scores als möglichen Biomarker zur zielgerichtet-personalisierten Therapie des GBM mit Bestrahlung und CXCL12-Inhibition. Demgegenüber stehen für die Behandlung von Hirnmetastasen viele zielgerichtete Systemtherapien zur Verfügung, während es jedoch häufig noch an Daten zur Verträglichkeit dieser mit einer parallelen Bestrahlung mangelt. Zudem ergibt sich gerade aus der Vielfalt der Optionen in vielen Fällen ein zeitlicher Behandlungsdruck und Patienten profitieren vom raschen Abschluss einer lokalen Therapiemaßnahme, um für weitere lokale Interventionen oder Systemtherapien zur Sicherstellung des Gesamtbehandlungserfolgs zur Verfügung zu stehen. Mit der intraoperativen Bestrahlung (IORT) von Hirnmetastasen präsentieren unsere hier dargestellten Arbeiten eine sicher durchführbare Alternative zur perkutanen Bestrahlung (EBRT), die bei zumindest vergleichbarer klinischer Effektivität und Verträglichkeit trotz der erheblichen Größe der behandelten Volumina in Bezug auf zahlreiche weiche Faktoren Vorteile aufweist. So profitierten die ausgewerteten Patienten von einer kürzeren Hospitalisierungszeit bei unveränderter Kortikosteroidgabedauer, reduziertem persönlichem Aufwand und einer rascheren Zuführung zu konsekutiven Therapien. Zudem konnten wir zeigen, dass auch unüblichere verkürzte fraktionierte stereotaktische Strahlentherapie (FSRT)-Konzepte für Hirnmetastasen mit nur fünf Fraktionen gut verträglich und klinisch wirksam sind. Die Kombination der IORT mit zielgerichteten Therapien (TTs) und insbesondere Immuncheckpoint-Inhibitoren erwies sich in unserer multizentrischen retrospektiven Auswertung der größten IORT-Fallsammlung überhaupt als insgesamt sicher und führte insbesondere in Bezug auf Wundinfektionen und Radionekrosen nicht zu erhöhter Toxizität. Eine systemische TT kann gemäß den vorgestellten Daten möglicherweise bereits vor und sollte spätestens zeitnah nach der IORT eingeleitet werden, um die Gesamtprognose des Patienten nicht zu gefährden. Die Wichtigkeit interdisziplinär abgestimmter, multimodal verzahnter und möglichst zielgerichteter Behandlungskonzepte sowie die Ergründung ihres Einflusses auf das Tumormikromilieu wird in der Neuroonkologie in Zukunft weiterhin an Bedeutung gewinnen, um therapeutische Fortschritte für die sehr aggressiven und unverändert ungenügend kontrollierten Erkrankungsverläufe zu erzielen. Hierbei dürfen die Patientenbedürfnisse und die Therapiesicherheit nicht aus dem Blick geraten.