Molekular-pharmakologische Ansätze zur Sensitivierung von Glioblastom-Zellen gegenüber Temozolomid

Abstract

Glioblastome gehören zu den aggressivsten Tumoren des Gehirns und zeichnen sich durch infiltratives Wachstum, Nekrose und mikrovaskuläre Proliferation aus. Seit nunmehr 20 Jahren besteht die Therapie aus Operation, Strahlentherapie und adjuvanter Chemotherapie mit dem Zytostatikum Temozolomid (TMZ). Bis heute gab es keine substanziellen Fortschritte in der Therapie, weshalb die 5-Jahresüberlebensrate immer noch bei nur etwa 6% liegt. Ein Hauptproblem der Chemotherapie ist eine intrinsische Resistenz der Tumore gegenüber TMZ. Ein wichtiger Marker für das Ansprechen auf die Therapie ist das DNA-Reparaturenzym O-6-Methylguanin-DNA-Methyltransferase (MGMT), das in etwa 60% der Glioblastome aktiv ist und somit das Ansprechen auf TMZ verringert. Daneben sind in Glioblastomen aber auch andere DNA-Reparaturenzyme dereguliert und die Tumore tragen Mutationen in Genen von Tumorsuppressor- und Rezeptortyrosinkinase-Signalwegen, die einen Einfluss auf die TMZ-Resistenz haben können. Das Ziel der vorgelegten Arbeiten war es, die Expression und den Aktivierungsstatus der für die TMZ-Resistenz relevanten Signalwege in humanen Glioblastom-Biopsien und -Zellen zu untersuchen und durch gezielte pharmakologische Beeinflussung aktivierter Signalwege ein verbessertes Ansprechen der Zellen auf TMZ zu erreichen. In zwei Arbeiten konnten der Phosphoinositid-3-Kinase (PI3K)-Signalweg als lohnendes Therapieziel identifiziert werden. Die gesamte Signalkaskade war in Glioblastom-Gewebe und -Zellen überaktiviert und eine pharmakologische Hemmung der PI3K sensitivierte die Zellen gegenüber der TMZ-Behandlung. Eine Hemmung ebenfalls überaktiver MAP-Kinase-Signalwege hatte hingegen keinen Einfluss auf die TMZ-Sensitivität. Im Zusammenspiel mit der PI3K wurde auch das in der Redox-Homöostase involvierte Thioredoxin (Trx)-System als möglicher Angriffspunkt identifiziert. Eine Hemmung beider Signalwege induzierte synergistisch Apoptose in Glioblastom-Zellen und verbesserte das Ansprechen auf TMZ. Eine Hemmung des Trx-Systems auf die Wirkung von TMZ war zum Zeitpunkt der Studiendurchführung in der Literatur noch nicht beschrieben. Nachfolgende präklinische Untersuchungen anderer Arbeitsgruppen belegen die Relevanz der Ergebnisse, was zusätzlich durch aktuell laufende klinische Studien mit PI3K- und Trx-Reduktase-Inhibitoren untermauert wird. Neben der Verwendung adjuvanter Arzneimittel zur Verringerung der TMZ-Resistenz hat sich in den letzten Jahren auch die Hemmung der zellulären Seneszenz durch Senolytika als therapeutischer Angriffspunkt herauskristallisiert. Insbesondere TMZ induziert über die Zeit effektiv Seneszenz in Glioblastom-Zellen, wodurch sie Therapie-resistent und aggressiver werden. In einer der vorgelegten Arbeiten wurden die beiden spannungsaktivierten Kaliumkanäle hERG und Eag1 als potenzieller Angriffspunkt zur Reduzierung der Seneszenz identifiziert. Durch eine Hemmung der Kanäle mit dem Antihistaminikum Astemizol wurde eine synergistische Steigerung der Apoptoseraten in Kombination mit TMZ beobachtet bei gleichzeitiger Reduktion der seneszenten Zellpopulation um etwa 50%. Der Einfluss einer hERG/Eag1-Hemmung auf die Therapie-induzierte Seneszenz von Glioblastomen ist in der Literatur bisher noch nicht beschrieben worden. Die Ergebnisse der Arbeiten werden unterstützt durch klinische Daten anderer Arbeitsgruppen, die zeigen, dass Glioblastom-Patienten, die im Tumorgewebe hERG überexprimieren, von einer adjuvanten Therapie mit Arzneistoffen profitieren, die den Kanal hemmen. Das durch extensive mediale Berichterstattung bekannt gewordene Opioid Methadon als adjuvante Therapieoption beim Glioblastom wurde in zwei weiteren Arbeiten untersucht. Dabei zeigte es weder Effekte auf die Seneszenz noch verbesserte es das Ansprechen der Glioblastom-Zellen auf TMZ. Die Ergebnisse der Arbeiten unterstützen somit nicht die Verwendung von Methadon in der Glioblastom-Therapie. Zurzeit laufen klinische Studien mit dem sogenannten CUSP9v3-Protokoll, indem neun für andere Indikationen zugelassene Arzneimittel in einem Cocktail in Kombination mit TMZ zur Behandlung des Glioblastoms zum Einsatz kommen. Drei der verwendeten neun Arzneimittel beeinflussen die hier identifizierten Signalwege, was auch die klinische Relevanz der in dieser Schrift gezeigten Ergebnisse unterstreicht.