Die Rolle der Chemokine in der Pathogenese des hibernierenden Myokards in einem Mausmodell

Abstract

Die koronare Herzerkrankung manifestiert sich durch Episoden der Ischämie und Reperfusion, z.B. stille Ischämie, Angina pectoris, Rhythmusstörungen bis zu schweren Formen wie Myokardinfarkt oder plötzlichem Herztod und führt zu einer anhaltenden ventrikulären Dysfunktion. Der Funktionsverlust wurde primär als irreversibel bezeichnet. Daher war die Demonstration, dass wegen stenotischer Koronararterien chronisch asynergisches Myokard seine Funktion nach Revaskularisation wiedererlangen kann, von sehr großem klinischem Interesse. Klinische und tierexperimentelle Studien haben einen Zusammenhang zwischen zunehmender Fibrose und Entstehung der ventrikulären Dysfunktion beschrieben und dabei eine Beteiligung der Inflammation vorgeschlagen.<br /> Die vorliegende Arbeit beschreibt ein Mausmodell der repetitiven kurzen I/R mit Charakteristiken des hibernierenden Myokards und der ischämischen Kardiomyopathie. Es wurde die Beteiligung der Inflammation an der Pathogenese von ventrikulärer Dysfunktion und die Rolle der Sauerstoffradikale in diesem Prozess untersucht. Zu diesem Zweck wurde die Expression der Chemokine und Zytokine an WT-Mäusen und EC-SOD-überexprimierenden Mäusen gemessen. <br /> Die Ergebnisse zeigten eine transiente Induktion der vornehmlich die Monozyten- und Makrophagenfunktion regulierenden Chemokine MCP-1, MIP-1α und MIP-1β in den ersten Tagen des I/R-Protokolls. Die Zytokine TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-10, OPN und TGF-β1 waren dabei nur zum Teil induziert. Dies führte zur Einwanderung von Makrophagen und Differenzierung von Myofibroblasten und damit zum interstitiellen Remodeling mit Fibrose des ischämischen Myokards. Die Folge war eine signifikante ventrikuläre Dysfunktion, die ebenso wie die Fibrose im Verlauf des I/R-Protokolls persistierte. Trotz der täglichen I/R-Episoden wurde nach 14 Tagen keine inflammatorische Reaktion mehr beobachtet. Erstmalig konnte so in einem Tiermodell die Beteiligung der Inflammation an der Pathogenese der ventrikulären Dysfunktion im Rahmen einer ischämischen Kardiomyopathie ohne Myokardinfarkt gezeigt werden. Die Persistenz der Fibrose und der ventrikulären Dysfunktion ohne inflammatorische Aktivität lässt die Beteiligung von anderen Mechanismen vermuten, z.B. von MMPs, Stickstoffmonoxid, u.s.w. <br /> Ein weiterer wesentlicher Befund der vorliegenden Arbeit ist die Reversibilität der ischämischen Kardiomyopathie nach Beendigung der täglichen I/R-Episoden. Unabhängig von der Dauer des I/R-Protokolls kam es nach Beendigung des Protokolls und einer 60-tägigen Erholung zur Regression der interstitieller Fibrose und der ventrikulären Dysfunktion. Diese Befunde lassen sich mit der klinischen Situation vergleichen, in der ein chronisch ischämisches, hibernierendes Myokard revaskularisiert wird und nach 6 Monaten eine Verbesserung der Pumpfunktion auftritt.<br /> Die tägliche I/R an EC-SOD-Mäusen führte zu einer abgeschwächten Induktion von Chemokinen und weniger Fibrose in Abwesenheit von ventrikulärer Dysfunktion. Damit konnte in dieser Arbeit ein wesentlicher Einfluss der Sauerstoffradikal-vermittelten Inflammation auf die Pathogenese der ventrikulären Dysfunktion im Rahmen einer ischämischen Kardiomyopathie nachgewiesen werden.<br /> Das Mäusemodell der kurzzeitigen, repetitiven I/R könnte damit als ein wichtiges Instrument zur weiteren Erforschung von Pathomechanismen der ventrikulären Dysfunktion im Rahmen der ischämischen Kardiomyopathie dienen. Die neu gewonnenen Kenntnisse könnten eine Grundlage für die Entwicklung neuer Therapieansätze bilden.