Induktion der Endotoxin Toleranz und Kreuztoleranz in der Darmmuskularis der Ratte

Abstract

Vorarbeiten haben gezeigt, dass ein mit Endotoxin präkonditionierter Organismus gegenüber einem nicht vorbehandelten Organismus eine geringere Störung der Darmmotilität nach chirurgischer Manipulation am Darm aufweist. Der zugrunde liegende Mechanismus dieser Kreuztoleranz und die genaue Steuerung sind aber noch unbekannt.<br /> Die vorliegende Arbeit hat das Ziel, eine minimale Endotoxin Schwellendosis zu ermitteln, die bei möglichst geringer klinischer und funktioneller Beeinträchtigung eine protektive Wirkung gegenüber einer chirurgischen Darmmanipulation erzeugt. Im ersten Versuchsabschnitt sollte das Auftreten einer LPS Toleranz gegenüber einer wiederholten Endotoxingabe an Hand verschiedener Zytokine und Chemokine aufgezeigt werden. Im zweiten Versuchsabschnitt wurde eine minimale Endotoxindosis bestimmt, die innerhalb der Darmmuskularis eine noch messbare, wenn auch nicht signifikante molekularbiologische Endotoxinantwort hervorruft. Mit dieser Dosis wurde dann im dritten Abschnitt das Phänomen der Kreuztoleranz an Hand der Expression verschiedener Zytokine und Chemokine auf molekularbiologischer Ebene untersucht. Zusätzlich wurden funktionelle und immunhistochemische Untersuchungen durchgeführt, um die gewählte Schwellendosis auch hinsichtlich ihrer klinischen Wirksamkeit bewerten zu können.<br /> Die Ergebnisse auf molekularbiologischer Ebene alleine ergeben keine eindeutige Erklärung des der Kreuztoleranz zugrunde liegenden Mechanismus. Jedoch zeigen die funktionellen Untersuchungen einen signifikanten Vorteil der mit einer geringen Endotoxin Schwellendosis präkonditionierten Tiere, verglichen mit den ausschließlich chirurgisch manipulierten Tieren.<br /> In der Diskussion mit aktuellen Forschungsergebnissen ist es wahrscheinlich, dass die beobachtete Präkonditionierung ein multifaktorielles Geschehen darstellt, bestehend aus einer lokalen Herabregulierung proinflammatorischer Zytokine und einer Aufregulierung anti-inflammatorischer Zytokine zusätzlich beeinflusst durch überregionale humorale Faktoren.