Differentielle Modulation des Malignen Peripheren ervscheiden-Tumorwachstums durch Omega-3 und Omega-6 Fettsäuren

Abstract

Neurofibromatose Typ 1 (NF1) ist eine der häufigsten genetischen Erkrankungen des Nervensystems mit einer Inzidenz von ca. 1:3500. NF1 ist eine autosomal-dominante Erkrankung, gekennzeichnet durch eine hohe Ausprägungsvariabilität und die Involvierung multipler Organsysteme. Unter den verschiedenen Tumoren, die Patienten mit NF1 entwickeln, sind die benignen Neurofibrome des peripheren Nervensystems am häufigsten. Das Verständnis der Pathogenese der NF1 ist in den letzten Jahren durch die Identifizierung des NF1 Gens und die Erkenntnisse über das Protein Neurofibromin und seine Funktionen weit vorangeschritten. Insbesondere die Ursachen der ausgeprägten Heterogenität und der Variabilität des natürlichen Verlaufs der NF1 sind jedoch noch weitgehend unklar. Es werden epigenetische Mechanismen untersucht, die die hohe Variabilität des Wachstumsverhalten der Neurofibrome erklären könnten. So wurde beispielsweise in Neurofibromen und in MPNST-Zellen eine stark erhöhte Expression des Docosahexaensäure (DHA) Rezeptors FABP-7 (engl., Fatty-acid binding protein 7) gefunden, hinweisend auf eine potentiell pathogenetisch bedeutsame Rolle des Liganden DHA. In verschiedenen Tumormodellen zeigten Omega-3 Fettsäuren im Unterschied zu Omega-6 Fettsäuren eine antiproliferative Wirkung.<br /> Wir untersuchen in der vorliegenden Studie erstmals den Effekt der Omega-3 und Omega-6 Fettsäuren auf nf1/p53 Maligne periphere Nervscheidentumor (MPNST) -Zellen, einem Tumormodell für NF1. Unsere Ergebnisse geben bedeutende Hinweise auf eine Rolle eines diätetischen Faktors in der Entwicklung der NF1. Dabei scheint die biologische Funktion von DHA in MPNST-Zellen abhängig von der Konzentration zu sein. In niedriger Dosierung stimulierte die Omega-3 Fettsäure DHA das Wachstum der meisten Nf1:p53 MPNST-Zellen, assoziiert mit einer Aktivierung des Extrazellulären Rezeptorregulierten Kinase (ERK) - Signalweges. Höhere Dosierung von DHA führten demgegenüber zu einer Apoptoseinduktion via ERK und Caspase-3. Die Zellproliferation der MPNST-Zellen wird durch eine Anzahl von Wachstumsfaktoren ausgelöst. DHA in hoher physiologischer Dosierung hemmte die Proliferationsstimulation aller getesteten Wachstumsfaktoren, einhergehend mit einem durch in vivo Studien demonstrierten antiproliferativen Effekt auf Tumore der NF1. Das Tumorwachstum wurde gehemmt, und wir beobachteten eine erhöhte Überlebensrate in der mit DHA behandelten Gruppe. <br /> DHA und AA zeigten in unsere Experimenten eine reziproke Wirkung auf das MPNST Zellwachstum in vitro. So stimuliert AA das Wachstum der MPNST-Zellen alleine und in Kombination mit DHA. AA scheint dabei die Effekte der durch DHA ausgelösten Tumorinhibition zu vermindern. Das Tumorwachstum in vivo wurde jedoch nicht durch AA stimuliert. Begründet sein könnte dies durch den variablen Effekt von AA auf die Wachstumsfaktorstimulation. FABP-7 ist ein Ligand für DHA, der in Neurofibromin-defizienten Schwannzellen hochreguliert wird. Wir demonstrieren hier eine Verstärkung der FABP-7-Expression in humanen Neurofibromen und MPNST-Zellen in vitro. Allerdings fanden wir eine variable Expression von FABP-7 in den Tumorgeweben der Nf1:p53-Zelllinien mit einer Tendenz der Gewebsproben der aggressiven Zelllinien, die Expression in vivo zu verlieren. Die variable MPNST Expression von FABP-7 in vivo lässt darauf schließen, dass andere Mechanismen in der durch DHA vermittelten Tumorregression in vivo eine Rolle spielen könnten.<br /> Zusammenfassend stellen diese Studien erstmals die Modulation der Omega-3 und Omega-6 Fettsäuren als einen Mechanismus der Tumorzellregulation in MPNST-Zellen vor. Anhand der Datenlage schließen wir auf eine potentielle Rolle von DHA in der Pathogenese der NF1. Weitere Studien werden notwendig sein, um die Rolle von DHA und seinem Liganden FABP-7 in dem natürlichen Krankheitsverlauf und auch in der Therapie der NF1 zu untersuchen.