Angeborenes Immunsystem und septische Kardiomyopathie

Abstract

Gegenstand der vorliegenden Arbeit ist die Rolle des angeborenen Immunsystems für die Entstehung einer septischen Kardiomyopathie durch bakterielle DNA. Trotz therapeutischer Fortschritte ist die septische Kardiomyopathie eine lebensbedrohliche Erkrankung und die kardiale Funktion bei septischen Patienten prognosebestimmend.<br /> Dabei wird die linksventrikuläre Dysfunktion nicht direkt durch die zu Grunde liegende Infektion ausgelöst, sondern durch eine überschießende, selbstzerstörerische Immunreaktion, die in der Produktion proinflammatorischer, kardiodepressiver Zytokine (Tumornekrosefaktor-α, Interleukin-1β) und anderer Mediatoren (induzierbare NO-Synthetase) mündet. Nachdem lange Zeit Lipopolysaccharide (LPS) im Mittelpunkt des wissenschaftlichen Interesses als Auslöser der Mediatorexplosion standen, ist seit einiger Zeit bekannt, dass auch bakterielle DNA von gramnegativen und grampositiven Bakterien sowie synthetische Cytosin-Phosphat-Guanosin-Oligodesoxynukleotide (CpG-ODN) in der Lage sind, Zytokine zu induzieren und eine Entzündungsreaktion bis hin zum septischen Schock hervorzurufen. Dabei ist von Bedeutung, dass der Toll-like Rezeptor 9 (TLR9), der primäre Mustererkennungsrezeptor für bakterielle DNA, auch im Myokard exprimiert wird. Vergleichende Untersuchungen an Wildtyp (WT)- und TLR9-defizienten (TLR9-D)-Mäusen konnten zeigen, dass bakterielle DNA bzw. ein synthetisches Oligonukleotid (1668-Thioat) zu einer TLR9-abhängigen Aktivierung der TLR-Signalkaskade führen. Als Bestandteil der Signalkaskade unterhalb von TLR9 wurde der Transkriptionsfaktor NFκB in der Gruppe der WT-Mäuse aktiviert, wohingegen keine Aktivitätszunahme in den TLR9-D Mäusen nachgewiesen werden konnte. Bei den WT-Mäusen war die Expression verschiedener proinflammatorischer Zytokine (TNF, IL-1, IL-6) sowohl auf mRNA- als auch auf Proteinebene signifikant größer als bei den TLR9-D-Mäusen. Als Hinweis für die funktionelle Relevanz der Zytokine wurde die Expression der iNOS durch reverse Transkriptase-Polymerasekettenreaktion (RT-PCR) gemessen.<br /> Zusammenfassend konnten unsere Daten zeigen, dass CpG-DNA zu einer Aktivierung der TLR9-Signalkaskade führt. Die Aktivierung der verschiedenen Mediatoren und Effektormoleküle ist als Ausdruck einer kardialen Inflammation zu werten. Zukünftige Untersuchungen müssen klären, inwiefern bakterielle DNA eine funktionelle Relevanz am Herzen im Sinne einer Myokarddepression besitzt.