Kopplungsuntersuchungen mit X-chromosomalen Markern bei Familien mit bipolar affektiver Störung

Abstract

Die bipolar affektive Störung ist durch das phasische Auftreten von Verstimmungen depressiv-gehemmter oder manisch-erregter Art gekennzeichnet. Sie stellt mit einer Lebenszeitprävalenz von 0,5-1,5% eine ausgesprochen häufige Krankheit dar. Dass familiär-genetischen Faktoren bei der Entstehung bipolar affektiver Störungen eine starke Bedeutung zukommt, konnten Familien-, Zwillings- und Adoptionsstudien übereinstimmend zeigen. Hierbei muss von einer genetisch komplexen Erkrankung ausgegangen werden, d. h. die zu Grunde liegenden Krankheitsgene müssen an verschiedenen chromosomalen Loci vermutet werden und tragen mit variablem Gewicht sowie in unterschiedlicher Kombination zu der Erkrankungs-Prädisposition bei.<br /> In der vorliegenden Arbeit wurden 20 hochpolymorphe STR-Marker (durchschnittlicher Markerabstand von 12,2cM) an einem Kollektiv von 75 bipolar affektiven Familien deutscher, israelischer und italienischer Herkunft typisiert. Die Untersuchung wurde als Teil eines Genome Scans durchgeführt, dessen Ziel die Identifikation von chromosomalen Regionen war, in denen Dispositionsgene, die der bipolar affektiven Störung zu Grunde liegen, vermutet werden können. Dabei wurden ein enges sowie ein weites Krankheitsmodell angewendet. Die parametrischen (LOD-Score) Analysen wurden zudem unter einem dominanten und einem rezessiven Modell gerechnet.<br /> Verschiedene frühe Untersuchungen haben mit phänotypischen Markern zum Teil starke Hinweise auf die Existenz prädisponierender Gene auf dem X-Chromosom geliefert. Diese konnten jedoch in Untersuchungen mit genetischen Markern nicht konsistent bestätigt werden. Eine Ausnahme stellt hierbei die Studie von Pekkarinen et al. (1995) dar.<br /> Auch die vorliegende Arbeit, die eine große Zahl von Familien untersuchte, erbringt keine Hinweise auf X-Kopplung der bipolar affektiven Störungen. Weder die parametrische noch die nicht-parametrische Analyse ergaben deutlich positive Scores. Als Teil eines Genome Scans, der zum Teil starke Hinweise auf Kopplung mit autosomalen Loci lieferte, besitzt diese Untersuchung die nötige Aussagekraft, um eventuell existierende Loci zu detektieren. Trotzdem lässt sich die Anwesenheit von Genen, die einen geringen Beitrag zur Krankheitsentstehung leisten oder aber spezifisch für einzelne Populationen sind, nicht ausschließen.<br /> Um diese Gene aufzudecken, sind in Zukunft systematische LD-Studien in großem Umfang nötig. Dafür sind durch die Weiterentwicklungen der jüngsten Zeit, z.B. die Komplettsequenzierung des menschlichen Genoms, das humane HapMap-Projekt und die Entwicklung von Chips für genom-weite Assoziationsuntersuchungen die Voraussetzungen gegeben.