Angeborenes Immunsystem und akutes Lungenversagen

Abstract

Gegenstand der vorliegenden Arbeit ist die Funktion des angeborenen Immunsystems für die Entstehung eines ARDS durch bakterielle DNA. Trotz therapeutischer Fortschritte stellt das Auftreten eines ARDS im Rahmen einer bakteriellen Sepsis eine lebensbedrohliche Erkrankung dar, die häufig prognosebestimmend ist.<br /> Dabei wird die pulmonale Schädigung nicht direkt durch das bakterielle Agens, sondern durch eine überschießende Immunreaktion ausgelöst. Diese mündet in der Produktion proinflammatorischer Zytokine (Tumornekrosefaktor-α, Interleukin-1β) und anderer Mediatoren (induzierbare NO-Synthetase). Nachdem lange Zeit Lipopolysaccharide (LPS) im Mittelpunkt des wissenschaftlichen Interesses als Auslöser der Mediatoreninduktion standen, ist seit einiger Zeit bekannt, dass auch bakterielle DNA von gramnegativen und grampositiven Bakterien sowie synthetische Cytosin-Phosphat-Guanosin-Oligodesoxynukleotide (CpG-ODN) in der Lage sind, eine Zytokinproduktion zu induzieren und eine akute pulmonale Entzündungsreaktion hervorzurufen. Dabei ist von Bedeutung, dass der Toll-like Rezeptor 9 (TLR9), der primäre Mustererkennungsrezeptor für bakterielle DNA, auch im Lungengewebe exprimiert wird.<br /> Vergleichende Untersuchungen an Wildtyp (WT)- und TLR9-defizienten (TLR9-D)-Mäusen konnten zeigen, dass bakterielle DNA bzw. ein synthetisches Oligonukleotid (1668-Thioat) zu einer TLR9-abhängigen Aktivierung der TLR-Signalkaskade führen. Als Bestandteil der Signalkaskade unterhalb von TLR9 wurde der Transkriptionsfaktor NFκB in der Gruppe der WT-Mäuse aktiviert, wohingegen keine Aktivitätszunahme in den TLR9-D Mäusen nachgewiesen werden konnte. Bei den WT-Mäusen war die Expression verschiedener proinflammatorischer Zytokine (TNF, IL-1β) sowohl auf mRNA- als auch auf Proteinebene signifikant größer im Vergleich zu den TLR9-D-Mäusen. Als Hinweis für die funktionelle Relevanz der Zytokine wurde die Expression der iNOS durch reverse Transkriptase-Polymerasekettenreaktion (RT-PCR) gemessen.<br /> Zusammenfassend zeigen die vorliegenden Daten, dass CpG-DNA zu einer Aktivierung der TLR9-Signalkaskade führt. Die Aktivierung der verschiedenen Mediatoren und Effektormoleküle ist als Ausdruck einer pulmonalen Inflammation zu werten. Zukünftige Untersuchungen müssen klären, inwiefern bakterielle DNA eine funktionelle Relevanz in der Lunge im Sinne eines ARDS besitzt.