Genetische Variabilität im dystrobrevin-binding protein 1 (DTNBP1)-Gen

Abstract

Obwohl das Krankheitsbild der Schizophrenie schon lange bekannt ist, sind die Ursachen, Risikofaktoren und Pathogenese der Erkrankung noch weitestgehend unbekannt. Dieses ist jedoch von zentraler Bedeutung, da die zumeist chronisch verlaufenden schizophrenen Störungen weitreichende psychosoziale Konsequenzen für Betroffene und ihr Umfeld haben. Als bisher größter Risikofaktor konnte die genetische bzw. familiäre Belastung identifiziert werden. So wird angenommen, dass der Anteil genetischer Faktoren am Entstehungsprozess der Erkrankung bei 82 bis 84% liegt.<br /> Durch zahlreiche genomweite Kopplungsuntersuchungen konnten bereits mehrere chromosomale Regionen identifiziert werden, in denen Krankheitsgene für die schizophrene Störung vermutet werden. Bei einer der Kopplungsregionen handelt es sich Chromosom 6p21-24, in ihr führten systematische Untersuchungen auf ein Kopplungsungleichgewicht (LD) zur Identifikation des putativen Krankheitsgens dysbindin-binding-protein-1 (DTNBP1). Dass es sich hierbei tatsächlich um ein Dispositionsgen für schizophrene Störungen handelt, ist durch die positiven Assoziationsergebnisse anzunehmen, die an 11 unabhängigen Kollektiven mit schizophrener Störung unterschiedlicher Ethnizität erhobenen wurden.<br /> Zum Zeitpunkt unserer Untersuchungen lagen noch keine unabhängigen Assoziationsbefunde mit genetischen Varianten am DTNBP1-Locus und schizophrenen Störungen vor. Im Rahmen einer Replikationsanalyse untersuchten wir 5 SNP-Marker, die bei der initialen Studie die deutlichsten Assoziationsbefunde gezeigt hatten. Insgesamt wurden 3 unabhängige Fall-Kontroll-Kollektive aus Polen (174 Patienten mit schizophrener Störung, 120 Kontrollen), aus Schweden (88 Patienten, 54 Kontrollen) und aus Deutschland (199 Patienten, 219 Kontrollen) untersucht. <br /> In der Einzelmarkeranalyse fanden sich nur im schwedischen Kollektiv für einen Marker signifikante Assoziationshinweise. In diesem Kollektiv waren darüber hinaus zahlreiche Haplotypen zum Erkrankungsstatus assoziiert. Da die positiven Ergebnisse anderer Arbeitsgruppen an Kollektiven mit hoher Krankheitsdichte erhoben wurden, führten wir eine Zusatzanalyse durch, in der wir unsere Kollektive nach Vorliegen einer positiven Familienanamnese stratifizierten. Trotz erheblicher Verringerung der Fallzahlen in den Kollektiven erhielten wir in der Einzelmarkeranalyse im schwedischen Kollektiv für zwei weitere Marker positive Assoziationshinweise. Ebenso verstärkten sich die Befunde der Haplotypanalyse im schwedischen Kollektiv. Dass sich bei den Statifikationsanalysen keine positiven Befunde in dem deutschen und dem polnischen Kollektiv ergaben, muss auf den Verlust an statistischer Aussagekraft (Power) zurückgeführt werden, der sich durch die Verringerung der Fallzahlen in diesen Stichproben ergab. <br /> Aufgrund unserer Befunde und der Ergebnisse anderer Arbeitsgruppen ist davon auszugehen, dass das DTNBP1 ein Dispositionsgen für schizophrene Störungen ist. Unsere Untersuchung deutet zudem darauf hin, dass der Effekt des DTNBP1-Gens bei Vorliegen einer positiven Familiarität am stärksten ist. Allerdings konnten die krankheitsverursachenden Varianten innerhalb des DTNBP1-Locus bislang nicht identifiziert werden. Die bisherigen Daten deuten darauf hin, dass es sich um populationsspezifische genetische Veränderungen handelt, da unterschiedliche Allele- und Haplotypen in den untersuchten Populationen krankheitsassoziiert waren. Zudem wird es sich bei den krankheitsdisponierenden Veränderungen um Varianten handeln, die die Genexpression oder Genregulation betreffen. Trotz umfangreicher Resequenzierungen der kodierenden DTNBP1-Genabschnitte in unterschiedlichen Patientenkollektiven konnte bislang keine funktionelle Variante identifiziert werden. Zudem liegen Ergebnisse zur allelspezifischen DTNBP1-Expression vor, wonach das risikoassoziierte Transkript eine signifikant verminderte Expression zeigte. <br /> Zusammenfassend gibt die Identifikation des Krankheitsgens DTNBP1 bei schizophrenen Störungen Anlass zur Hoffnung, dass hierdurch zukünftig weitere genetische und nicht-genetische Risikomarker detektiert werden können (Gen-Gen- und Gen-Umwelt-Interaktionen). Durch detaillierte Genotyp-Phänotyp-Analysen wird ggf. auch eine mehr biologisch begründete Diagnostik schizophrener Störungen möglich werden. Zudem könnten zellbiologische Untersuchungen dazu führen, dass Pharmazeutika entwickelt werden, die eine effektivere und gezieltere Behandlung schizophrener Störungen ermöglichen. Somit könnte mit der Identifikation vom DTNBP1 als Dispositionsfaktor für schizophrene Störungen das Auftreten und der Verlauf dieser Erkrankung positiv beeinflusst werden. Die Ergebnisse vorliegender Arbeit können hierzu einen Beitrag leisten.