Der Effekt von murinem IL-12 und CD137L im Mausmodell bei der Behandlung des Multiplen Myeloms

Abstract

Das Plasmozytom gehört zu den malignen Erkrankungen der B-Zell-Reihe und wird zu den B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphomen gerechnet. In einem murinen Plasmozytommodell erhielten wir Daten, die den Effekt von CD137L und IL-12 – sowohl als Mono- als auch als Kombinationstherapie – in Bezug auf Tumorwachstum und Gesamtüberleben zeigten. Für dieses Plasmozytommodell verwendeten wir die cDNA von CD137L und IL-12. Diese cDNA wurde in den Säugetierexpressionsvektor pcDNA3.1(-) kloniert. Mittels Elektroporation konnte dieser Konstruktvektor in die murine Plasmozytomlinie MPC11 eingeschleust werden. Es erfolgte eine subkutane Applikation dieser modifizierten MPC11-Zellen in Balb/c Mäusen (n=8). Den überlebenden Mäusen wurden anschließend eine letale Dosis Wildtypzellen verabreicht.<br /> Nach subkutaner Applikation von IL-12 exprimierenden Tumorzellen starben 2 von 8 Mäusen (25%) nach 24 Tagen. Bei 6 von 8 Mäusen (75%), die CD137L exprimierende Tumorzellen erhielten, bildete sich ein solider Tumor, der jedoch in allen Tieren vollständig regredient war; alle Tiere überlebten die Beobachtungszeit von 60 Tagen. In der Kombinationsgruppe (IL-12 + CD137L) der Therapie entwickelte 1 von 8 Tieren (12,5%) einen Tumor. Hier konnte ebenfalls eine Regression beobachtet werden, alle Tiere überlebten ebenfalls die Beobachtungszeit. Daraufhin erfolgte die erneute Applikation („Rechallenge“) von Wildtyp-Tumorzellen in einer letalen Dosis bei den noch lebenden Tieren des ersten Versuches. Alle Mäuse der CD137L-Gruppe und alle verbleibenden Tiere der IL-12-Gruppe überlebten die Beobachtungszeit von 60 Tagen. Jedoch starben 2 von 8 (25%) Tiere in der Kombinationsgruppe (IL-12 und CD137L) nach der Wildtyp-Rechallenge innerhalb von 40 Tagen.<br /> Wie auch bei einer Vielzahl solider Tumoren beobachtet wurde, konnten wir zeigen, dass CD137L eine effektive und lang anhaltende Antitumorimmunität im murinen Plasmozytommodell MPC11 hervorruft. Ein vorübergehendes Tumorwachstum mit anschließender Tumorregression wurde beobachtet; was sich auf eine verzögert eintretende, jedoch effektive lokale Tumorabstoßung zurückführen lässt. Die Tatsache, dass sich die anfänglich wachsenden Tumorknoten vollständig zurückgebildet haben, kann auf die starke antitumorale Wirkung des CD137L zurückgeführt werden und bereitet den Weg für weitere Einsatzmöglichkeiten in der Krebstherapie. Dieser Unterschied zu IL-12 produzierenden Tumorzellen könnte zudem die weniger effektive IL-12-Monotherapie als auch die Kombinationstherapie mit IL-12/CD137L erklären.