Assoziationsanalysen zwischen genetischen Varianten im Bereich der Trace-Amin-Rezeptor-Gene TRAR1, TRAR4 und TRAR5 und bipolar affektiven Störungen
Assoziationsanalysen zwischen genetischen Varianten im Bereich der Trace-Amin-Rezeptor-Gene TRAR1, TRAR4 und TRAR5 und bipolar affektiven Störungen
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DissertationPrüfungsdatum
23.04.2008Datum der Veröffentlichung
2008Erstgutachter
Propping, PeterZweitgutachter
Wilhelm, Kai ErnstMetadaten
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Inhalt
Von einer Beteiligung genetischer Faktoren am Entstehungsprozess bipolar affektiver Störungen ist aufgrund der Ergebnisse von Familien-, Adoptions- und Zwillingsstudien auszugehen. Im Gegensatz zu monogen erblichen Krankheiten ist das Vererbungsmuster jedoch komplex.
Ein methodischer Ansatz für die Identifikation eines Dispositionsgens bei genetisch komplexen Erkrankungen ist das Erfassen von Assoziation zwischen genetischen Varianten und dem Erkrankungsstatus. Herangezogen werden Kandidatengene, die aufgrund funktioneller Vorbefunde und ihrer Lokalisation in zuvor identifizierten Kopplungsregionen für die jeweilige Krankheit interessant erscheinen.
Kandidatengene für bipolar affektive Störungen sind u. a. die Trace-Amin-Rezeptor-Gene TRAR1, TRAR4 und TRAR5. Sie kodieren für Rezeptoren, deren Liganden sogenannte Trace Amine sind. Diese biogenen Amine sind von Interesse bei der Erforschung neuropsychiatrischer Störungen, da sie vor allem im ZNS vorkommen und man veränderte Spiegel im Urin von Patienten mit schizophrenen, bipolar affektiven und Angststörungen beobachtet hat. Die Gene TRAR1, TRAR4 und TRAR5 liegen zudem in der chromosomalen Region 6q23, für die zuvor positive Kopplungsbefunde mit bipolar affektiven Störungen gefunden wurden. Die vorliegende Arbeit hatte zum Ziel, den möglichen Beitrag dieser Gene an der Ätiologie von bipolar affektiven Störungen zu untersuchen.
Es wurden insgesamt fünf SNPs in den Genen TRAR1, TRAR4 und TRAR5 durch RFLP-Analyse in einem aus 118 Trios bestehenden Initialkollektiv mit bipolar affektiver Störung auf Assoziation hin untersucht. Für die untersuchten Varianten in TRAR1 und TRAR5 fanden sich keine signifikanten Assoziationshinweise, sie scheinen nicht an der Ätiologie von bipolar affektiven Störungen in der europäischen Population beteiligt zu sein. Von den drei SNPs in TRAR4 ergab sich für Allel G bei rs8192624 eine signifikante Assoziation (p=0,014) und für einen weiteren SNP ein Trend zur Assoziation. Bei einem zweiten RFLP-Assay für die drei TRAR4-Varianten in einem Fall-Kontroll-Replikationskollektiv (263 Patienten mit bipolar affektiver Störung, 430 Kontrollen) zeigte sich beim Vergleich der Allel- und Genotyphäufigkeiten, dass Allel G von rs8192624 ebenfalls signifikant häufiger bei den Patienten mit bipolar affektiven Störungen als bei den gesunden Kontrollen vorkommt (p=0,024). Die kombinierte Auswertung ergab einen hochsignifikanten Assoziationshinweis (p=0,004), der auch einer Bonferroni-Korrektur auf multiples Testen standhielt (p=0,02).
Die erhobenen Befunde weisen in Zusammenschau mit zwei positiven Assoziationsanalysen am TRAR4-Locus bei schizophrenen Störungen darauf hin, dass genetische Varianten in diesem Bereich erkrankungsübergreifend an der Entstehung bipolar affektiver und schizophrener Störungen in europäischen Populationen beteiligt sind. Die krankheitsdisponierende(n) Variante(n) ist (sind) jedoch noch nicht identifiziert. Die bisherigen Daten lassen vermuten, dass sie im 3'UTR-Bereich von TRAR4 lokalisiert ist (sind).
Ein methodischer Ansatz für die Identifikation eines Dispositionsgens bei genetisch komplexen Erkrankungen ist das Erfassen von Assoziation zwischen genetischen Varianten und dem Erkrankungsstatus. Herangezogen werden Kandidatengene, die aufgrund funktioneller Vorbefunde und ihrer Lokalisation in zuvor identifizierten Kopplungsregionen für die jeweilige Krankheit interessant erscheinen.
Kandidatengene für bipolar affektive Störungen sind u. a. die Trace-Amin-Rezeptor-Gene TRAR1, TRAR4 und TRAR5. Sie kodieren für Rezeptoren, deren Liganden sogenannte Trace Amine sind. Diese biogenen Amine sind von Interesse bei der Erforschung neuropsychiatrischer Störungen, da sie vor allem im ZNS vorkommen und man veränderte Spiegel im Urin von Patienten mit schizophrenen, bipolar affektiven und Angststörungen beobachtet hat. Die Gene TRAR1, TRAR4 und TRAR5 liegen zudem in der chromosomalen Region 6q23, für die zuvor positive Kopplungsbefunde mit bipolar affektiven Störungen gefunden wurden. Die vorliegende Arbeit hatte zum Ziel, den möglichen Beitrag dieser Gene an der Ätiologie von bipolar affektiven Störungen zu untersuchen.
Es wurden insgesamt fünf SNPs in den Genen TRAR1, TRAR4 und TRAR5 durch RFLP-Analyse in einem aus 118 Trios bestehenden Initialkollektiv mit bipolar affektiver Störung auf Assoziation hin untersucht. Für die untersuchten Varianten in TRAR1 und TRAR5 fanden sich keine signifikanten Assoziationshinweise, sie scheinen nicht an der Ätiologie von bipolar affektiven Störungen in der europäischen Population beteiligt zu sein. Von den drei SNPs in TRAR4 ergab sich für Allel G bei rs8192624 eine signifikante Assoziation (p=0,014) und für einen weiteren SNP ein Trend zur Assoziation. Bei einem zweiten RFLP-Assay für die drei TRAR4-Varianten in einem Fall-Kontroll-Replikationskollektiv (263 Patienten mit bipolar affektiver Störung, 430 Kontrollen) zeigte sich beim Vergleich der Allel- und Genotyphäufigkeiten, dass Allel G von rs8192624 ebenfalls signifikant häufiger bei den Patienten mit bipolar affektiven Störungen als bei den gesunden Kontrollen vorkommt (p=0,024). Die kombinierte Auswertung ergab einen hochsignifikanten Assoziationshinweis (p=0,004), der auch einer Bonferroni-Korrektur auf multiples Testen standhielt (p=0,02).
Die erhobenen Befunde weisen in Zusammenschau mit zwei positiven Assoziationsanalysen am TRAR4-Locus bei schizophrenen Störungen darauf hin, dass genetische Varianten in diesem Bereich erkrankungsübergreifend an der Entstehung bipolar affektiver und schizophrener Störungen in europäischen Populationen beteiligt sind. Die krankheitsdisponierende(n) Variante(n) ist (sind) jedoch noch nicht identifiziert. Die bisherigen Daten lassen vermuten, dass sie im 3'UTR-Bereich von TRAR4 lokalisiert ist (sind).
Schlagwörter
TRAR4-Locus, β-Phenylethylamin, Restriktions-Fragment-Längen-Polymorphismus, bipolar affektive Psychose, Einzel-Nukleotid-Unterschied, Single Nucleotide Polymorphism
Klassifikation (DDC)
610 Medizin, GesundheitSircar, Ishani: Assoziationsanalysen zwischen genetischen Varianten im Bereich der Trace-Amin-Rezeptor-Gene TRAR1, TRAR4 und TRAR5 und bipolar affektiven Störungen. - Bonn, 2008. - Dissertation, Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn.
Online-Ausgabe in bonndoc: https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:hbz:5M-13927
Online-Ausgabe in bonndoc: https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:hbz:5M-13927
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Ein methodischer Ansatz für die Identifikation eines Dispositionsgens bei genetisch komplexen Erkrankungen ist das Erfassen von Assoziation zwischen genetischen Varianten und dem Erkrankungsstatus. Herangezogen werden Kandidatengene, die aufgrund funktioneller Vorbefunde und ihrer Lokalisation in zuvor identifizierten Kopplungsregionen für die jeweilige Krankheit interessant erscheinen.
Kandidatengene für bipolar affektive Störungen sind u. a. die Trace-Amin-Rezeptor-Gene TRAR1, TRAR4 und TRAR5. Sie kodieren für Rezeptoren, deren Liganden sogenannte Trace Amine sind. Diese biogenen Amine sind von Interesse bei der Erforschung neuropsychiatrischer Störungen, da sie vor allem im ZNS vorkommen und man veränderte Spiegel im Urin von Patienten mit schizophrenen, bipolar affektiven und Angststörungen beobachtet hat. Die Gene TRAR1, TRAR4 und TRAR5 liegen zudem in der chromosomalen Region 6q23, für die zuvor positive Kopplungsbefunde mit bipolar affektiven Störungen gefunden wurden. Die vorliegende Arbeit hatte zum Ziel, den möglichen Beitrag dieser Gene an der Ätiologie von bipolar affektiven Störungen zu untersuchen.
Es wurden insgesamt fünf SNPs in den Genen TRAR1, TRAR4 und TRAR5 durch RFLP-Analyse in einem aus 118 Trios bestehenden Initialkollektiv mit bipolar affektiver Störung auf Assoziation hin untersucht. Für die untersuchten Varianten in TRAR1 und TRAR5 fanden sich keine signifikanten Assoziationshinweise, sie scheinen nicht an der Ätiologie von bipolar affektiven Störungen in der europäischen Population beteiligt zu sein. Von den drei SNPs in TRAR4 ergab sich für Allel G bei rs8192624 eine signifikante Assoziation (p=0,014) und für einen weiteren SNP ein Trend zur Assoziation. Bei einem zweiten RFLP-Assay für die drei TRAR4-Varianten in einem Fall-Kontroll-Replikationskollektiv (263 Patienten mit bipolar affektiver Störung, 430 Kontrollen) zeigte sich beim Vergleich der Allel- und Genotyphäufigkeiten, dass Allel G von rs8192624 ebenfalls signifikant häufiger bei den Patienten mit bipolar affektiven Störungen als bei den gesunden Kontrollen vorkommt (p=0,024). Die kombinierte Auswertung ergab einen hochsignifikanten Assoziationshinweis (p=0,004), der auch einer Bonferroni-Korrektur auf multiples Testen standhielt (p=0,02).
Die erhobenen Befunde weisen in Zusammenschau mit zwei positiven Assoziationsanalysen am TRAR4-Locus bei schizophrenen Störungen darauf hin, dass genetische Varianten in diesem Bereich erkrankungsübergreifend an der Entstehung bipolar affektiver und schizophrener Störungen in europäischen Populationen beteiligt sind. Die krankheitsdisponierende(n) Variante(n) ist (sind) jedoch noch nicht identifiziert. Die bisherigen Daten lassen vermuten, dass sie im 3'UTR-Bereich von TRAR4 lokalisiert ist (sind).},
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Ein methodischer Ansatz für die Identifikation eines Dispositionsgens bei genetisch komplexen Erkrankungen ist das Erfassen von Assoziation zwischen genetischen Varianten und dem Erkrankungsstatus. Herangezogen werden Kandidatengene, die aufgrund funktioneller Vorbefunde und ihrer Lokalisation in zuvor identifizierten Kopplungsregionen für die jeweilige Krankheit interessant erscheinen.
Kandidatengene für bipolar affektive Störungen sind u. a. die Trace-Amin-Rezeptor-Gene TRAR1, TRAR4 und TRAR5. Sie kodieren für Rezeptoren, deren Liganden sogenannte Trace Amine sind. Diese biogenen Amine sind von Interesse bei der Erforschung neuropsychiatrischer Störungen, da sie vor allem im ZNS vorkommen und man veränderte Spiegel im Urin von Patienten mit schizophrenen, bipolar affektiven und Angststörungen beobachtet hat. Die Gene TRAR1, TRAR4 und TRAR5 liegen zudem in der chromosomalen Region 6q23, für die zuvor positive Kopplungsbefunde mit bipolar affektiven Störungen gefunden wurden. Die vorliegende Arbeit hatte zum Ziel, den möglichen Beitrag dieser Gene an der Ätiologie von bipolar affektiven Störungen zu untersuchen.
Es wurden insgesamt fünf SNPs in den Genen TRAR1, TRAR4 und TRAR5 durch RFLP-Analyse in einem aus 118 Trios bestehenden Initialkollektiv mit bipolar affektiver Störung auf Assoziation hin untersucht. Für die untersuchten Varianten in TRAR1 und TRAR5 fanden sich keine signifikanten Assoziationshinweise, sie scheinen nicht an der Ätiologie von bipolar affektiven Störungen in der europäischen Population beteiligt zu sein. Von den drei SNPs in TRAR4 ergab sich für Allel G bei rs8192624 eine signifikante Assoziation (p=0,014) und für einen weiteren SNP ein Trend zur Assoziation. Bei einem zweiten RFLP-Assay für die drei TRAR4-Varianten in einem Fall-Kontroll-Replikationskollektiv (263 Patienten mit bipolar affektiver Störung, 430 Kontrollen) zeigte sich beim Vergleich der Allel- und Genotyphäufigkeiten, dass Allel G von rs8192624 ebenfalls signifikant häufiger bei den Patienten mit bipolar affektiven Störungen als bei den gesunden Kontrollen vorkommt (p=0,024). Die kombinierte Auswertung ergab einen hochsignifikanten Assoziationshinweis (p=0,004), der auch einer Bonferroni-Korrektur auf multiples Testen standhielt (p=0,02).
Die erhobenen Befunde weisen in Zusammenschau mit zwei positiven Assoziationsanalysen am TRAR4-Locus bei schizophrenen Störungen darauf hin, dass genetische Varianten in diesem Bereich erkrankungsübergreifend an der Entstehung bipolar affektiver und schizophrener Störungen in europäischen Populationen beteiligt sind. Die krankheitsdisponierende(n) Variante(n) ist (sind) jedoch noch nicht identifiziert. Die bisherigen Daten lassen vermuten, dass sie im 3'UTR-Bereich von TRAR4 lokalisiert ist (sind).},
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