Hämodynamische und molekulare Effekte des eNOS-Transkriptionsenhancers AVE 9488 bei gesunden Ratten und Ratten mit sekundär biliärer Leberzirrhose

Abstract

<p>NO spielt eine Schlüsselrolle als Vasodilatator bei portaler Hypertension [159]. Konventionelle Therapeutika wirken entweder der erhöhten splanchnischen Durchblutung entgegen oder steigern die NO-Freisetzung in der Leber. Eine systemische Hypotonie durch NO-Donoren ist eine unerwünschte Nebenwirkung. Zur Senkung des portalen Hypertonus haben sich Monotherapien mit nicht-selektiven β-Blockern wie auch die Kombinationstherapie von β-Blocker und Nitrat bewährt [49]. Als neue experimentelle Therapiealternativen werden NOS-Gentransfer- Experimente [132,162], Statine [163] oder der selektive NO-Donor NCX-1000 [40,81] in Erwägung gezogen.<br /> Durch den eNOS-Transkriptionsenhancer AVE 9488 zeigen sich in der Real Time PCR auf molekularer Ebene erhöhte eNOS mRNA-Steady-State-Level in der Leber (3,6-fache Zunahme, p=0,002). Im Unterschied dazu sind keine Veränderungen in den eNOS mRNA-Steady-State- Level im splanchnischen und systemischen Gefäßsystem festzustellen. Die Immunoblotanalyse zeigt ebenfalls eine vermehrte eNOS-Synthese in der Leber bei nicht erhöhtem eNOS-Protein in den Gefäßen des Splanchnikus und des Systemkreislaufs. Die intrahepatische Phosphorylierung von VASP als indirektem Marker der NOS-Aktivität wird durch AVE 9488 erhöht. Die In-situ- Leberperfusion zeigt eine signifikante Pfortaderdrucksteigerung bei NOS-Blockade durch LNAME (60% vs. 100%, p<0,01). Eine Senkung des Pfortaderdruckes (14,8 +/- 2,9 vs. 19,5 +/- 2,6mmHg, p<0,01) bei systemischer Normotonie (102 +/- 20 vs. 105 +/- 21mmHg) und eine intrahepatische Widerstandssenkung (1,91 +/- 0,7 vs. 3,3 +/- 0,8mmHg*min*100g/ml, p<0,01) bei der Microsphären-Untersuchung sind hämodynamische Wirkungen von AVE 9488.<br /> Die orale Behandlung von BDL-Ratten mit AVE 9488 bewirkt eine signifikante Erhöhung der NOS-3-mRNA und des Proteins in der Leber. Die effektive Pfortaderdrucksenkung und die Erniedrigung des intrahepatischen und splanchnischen Widerstandes durch eine vermehrte NOVerfügbarkeit ohne Einfluss auf den systemischen Blutdruck sind erwünschte Therapieziele, die durch den eNOS-Transkriptionsenhancer AVE 9488 erreicht werden.</p>