Expression von Transkriptionsfaktoren AP-2α und AP-2γ im BRCA1- und BRCA2-assoziierten Mammakarzinom

Abstract

<u>Ziel:</u> Die Transkriptionsfaktoren der AP-2-Familie wurden nach unseren Kenntnissen noch nie im BRCA-assoziierten Mammakarzinom analysiert. Um die Karzinogenese dieser erblichen Krankheit und deren Akteure besser zu verstehen, haben wir uns deshalb mit dieser Studie zum Ziel gesetzt, die Expression der zwei Transkriptionsfaktoren AP-2a und AP-2γ im Tumorgewebe von BRCA-Patienten immunohistochemisch zu untersuchen. Es sollen die Proteinspiegel von AP-2a und AP-2γ in Relation zu verschiedenen histopathologischen Merkmalen der BRCA-assoziierten Tumore dargestellt und mit BRCA negativen Kontrolltumoren verglichen werden. <br /><u>Material und Methoden:</u> Für die vorliegende Studie wurden 270 Gewebeproben aus der Mamma von insgesamt 251 Patienten untersucht. Alle Patienten wurden zwischen 1981 und 2004 unter Verdacht eines Mammakarzinoms in die Universitätskliniken Bonn oder Köln aufgenommen. In der Abteilung für molekulare Gynäko-Onkologie der Universitäts-Frauenklinik in Köln erhielten 130 Patienten den BRCA-Test. Bei den übrigen 121 Patienten wurde der BRCA-Status nicht analysiert. Im Rahmen der Diagnostik wurden diesen Patienten Gewebeproben entnommen, welche für die vorliegende Studie zur Verfügung standen. Es konnte ebenfalls auf Pathologiebefunde zurückgegriffen werden, diese bilden die Grundlage für unsere Untersuchungen. Im Rahmen dieser Studie wurde mit polyklonalen Antikörpern der Transkriptionsfaktor AP-2a, beziehungsweise AP-2γ, in den Kernen der Krebszellen der 270 Präparate immunhistochemisch dargestellt. Die Bewertung erfolgte mit IRS-Score nach Remmele und Stegner. <br /><u>Ergebnisse:</u> Die BRCA1-Patienten waren signifikant jünger, als die BRCA negativen Patienten, und tendenziell jünger, als die BRCA2-Patienten. BRCA1-Tumoren waren signifikant schlechter differenziert, als BRCA2- und BRCA negative Tumoren. Es gab unter der BRCA1-Gruppe keine in situ Karzinome und häufiger ER-negative und PR-negative Tumoren. Bezüglich HER2/neu- Expression gab keine signifikanten Unterschiede. Wir verglichen die Durchschnittswerte des IRS für die Expression von AP-2a und AP-2γ bei BRCA1-, BRCA2- und BRCA negativen Patienten: BRCA1-Tumore exprimieren seltener AP-2a. Die BRCA2-Karzinome unterschieden sich hingegen nicht signifikant von BRCA negativen Karzinome. Die drei Gruppen unterschieden sich bezüglich der Expression von AP-2γ nicht signifikant. Wir führten eine Korrelationsanalyse für die BRCAgetesteten Patienten durch: AP-2a korrelierte nicht mit dem Karzinomgrad. Die Expression von AP-2γ war tendenziell stärker in hochgradigen Tumoren. Die meisten ER-negativen Tumore exprimierten AP-2a nicht oder nur schwach. Zwischen der Expression von AP-2a und dem Progesteronrezeptoren- Status bestand auch eine hoch signifikante, positive Korrelation. Es gab zwischen AP-2a und HER2/neu keine Korrelation. Lobuläre Karzinome exprimierten häufiger AP-2a, als duktale Karzinome; keine Korrelation jedoch mit AP-2γ Expression. <br /><u>Fazit:</u> AP-2a scheint im erblichen Mammakarzinom eine tumorsuppressive Rolle zu spielen. Die Präsenz einer BRCA1-Mutation im Mammakarzinom ist mit der Abwesenheit einer AP-2a-Expression verbunden. Möglicherweise interagieren diese zwei Gene in der Entwicklung des hereditären Brustkrebses. Eine nahehliegende Vermutung ist, dass ein fehlendes AP-2a für die Inaktivierung von p53-Checkpoint und somit für das Fehlen der tumorsuppressiven Prozesse wie Apoptose und Zellzyklusarrest verantwortlich sein könnte. BRCA1-Tumore müssen bezüglich der AP-2a-Expression klar von den anderen zwei Gruppen (BRCA2- und BRCA negative Tumore) abgegrenzt werden.