Der Einfluss der Tumorsuppressorproteine p16 und p14/Alternative Reading Frame auf die Zytostatikasensitivität maligner Gliome in vitro

Abstract

Die Überlebenszeiten von Patienten mit malignen Gliomen sind nach wie vor unbefriedigend, und der Erfolg einer Zytostatikatherapie ist mit histomorphologischen Kriterien allein nur schwer vorauszusagen. Genetische Charakteristika könnten zusätzlich als Prädiktoren für eine Zytostatikasensitivität dienen.<br /> Die Tumorsuppressorproteine p16 und p14/ARF sind als Zellzyklusregulatoren an der zellulären Reaktion auf DNA-Schäden beteiligt und könnten daher die Zytostatikasensitivität maligner Gliome beeinflussen. Zur Chemotherapie maligner Gliome werden v. a. Alkylanzien (z. B. Nitrosoharnstoffderivate wie ACNU und BCNU) eingesetzt, daneben aber auch andere Zytostatika wie das Mitosespindelgift Vincristin als Bestandteil des PCV-Protokolls. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurde daher der Einfluss von p16 und p14/ARF exemplarisch auf die BCNU- und Vincristinsensitivität maligner Gliomzellen in vitro untersucht.<br /> In U87+p16tTA- und U373+p16tTA-Zellen mit induzierbarer p16-Expression ließ sich angesichts widersprüchlicher Vorbefunde in der Literatur der p16-Effekt dosisabhängig und ohne Kontamination durch endogenes p16 evaluieren. Dabei ergab sich bei der Vincristintherapie von U87+p16tTA-Zellen eine signifikante Sensitivierung durch p16. Bei der BCNU-Therapie von U87+p16tTA-Zellen war der Sensitivierungseffekt von p16 nicht signifikant, und in U373+p16tTA-Zellen konnte weder bei der BCNU- noch bei der Vincristinbehandlung ein p16-Effekt auf die Zytostatikasensitivität beobachtet werden. Für die ektope p14/ARF-Überexpression in U87-Zellen konnte kein Effekt auf die BCNU- oder Vincristinsensitivität nachgewiesen werden. <br /> Zusammenfassend zeigen die Ergebnisse, dass zumindest p16 die Zytostatikasensitivität maligner Gliome beeinflussen kann. Das verwendete induzierbare tTA-System hat sich als gut geeignet erwiesen, den Einfluss einzelner Gene auf die Zytostatikasensitivität von Gliomzelllinien zu untersuchen.