Affinität und intrinsische Aktivität von zwei Gruppen neu synthetisierter Substanzen an β-Adrenozeptoren

Abstract

β-Adrenozeptorliganden gehören zu den am häufigsten eingesetzten Pharmaka im Klinikalltag. β-Sympathomimetika (Beta-Sympathikomimetika), verwendet zur Behandlung von bradykarden Herzrhythmusstörungen oder obstruktiven Atemwegserkrankungen, sind die aktivierenden Substanzen des β-adrenergen Systems. Dagegen blockieren die β-Adrenozeptorantagonisten (Beta-Blocker) kompetitiv und reversibel die β-Rezeptoren und hemmen so die adrenerge Stimulation; sie werden hauptsächlich zur Behandlung kardiovaskulärer Erkrankungen eingesetzt. <br /> Im Hinblick auf eine eventuelle antagonistische Eigenschaft am „niedrig-affinen Zustand des β₁-Adrenozeptors“ wurde von einer kooperierenden Arbeitsgruppe eine Reihe von sechs Bupranolol-Analoga synthetisiert, da Bupranolol selbst pharmakologische Effekte stereoselektiv antagonisiert, die durch Aktivierung dieses „atypischen“ Rezeptors vermittelt werden. In dieser Arbeit sollten zunächst im Sinne einer Grundlagenarbeit die Affinitäten der Substanzen zum (hoch-affinen) β₁- sowie zum β₂-Adrenozeptor mit Hilfe eines Radioligand-Kompetitions-Modells an Membranhomogenaten des zerebralen Kortex der Ratte untersucht werden. Dabei sollte diskutiert werden, ob und inwieweit die chemische Struktur der Substanzen und die Position der Substituenten Einfluss auf die Affinität zu den untersuchten β-Adrenozeptoren besitzt. Zur Klärung einer eventuellen intrinsischen Aktivität der Bupranolol-Analoga am β₂-Adrenozeptor wurde ein Superfusionsmodell verwendet, in dem in Anwesenheit der jeweiligen Substanzen die elektrisch stimulierte Tritiumfreisetzung aus mit [3H]-Noradrenalin vorinkubierten Nierenkortexschnitten der Ratte gemessen wurde.<br /> Des Weiteren wurde eine Reihe von aliphatischen, potentiellen β-Adrenozeptorliganden mit Hilfe eines Radioligand-Kompetitions-Modells an Membranhomogenaten des zerebralen Kortex der Ratte auf ihre Affinität zu β-Adrenozeptoren hin untersucht. Die Substanzen besaßen als Substituenten am Isopropanolamin-Grundgerüst ein (aliphatisches) Isoindol-1,3-dion-Ringsystem statt einer für klassische β-Adrenozeptorantagonisten typischen (aromatischen) Phenylgruppe. In der Literatur finden sich einige Belege dafür, dass Liganden ohne Aromat durchaus β-blockierende Eigenschaften aufweisen können. <br /> Zusammenfassend kann gesagt werden, dass die sechs neu synthetisierten Bupranolol-Analoga in Radioligandbindungsstudien hohe Affinitäten zu β₁- und β₂-Adrenozeptoren aufweisen, allerdings nicht ganz an Bupranolol heranreichen. Die Substanzen zeigen eine bis zu 10fache Selektivität zum β₁- bzw. bis zu 8fache Selektivität zum β₂-Adrenozeptor. Eine partialagonistische Wirkung am β₂-Adrenozeptor konnte für alle sechs Substanzen in einer funktionellen Superfusionsstudie ausgeschlossen werden. Anders als die Bupranolol-Analoga zeigten sieben neu synthetisierte Substanzen, bei denen der für β-Blocker typische Aromat durch ein Isoindol-1,3-dion-Ringsystem ersetzt ist, in Radioligandbindungsstudien keine Affinität zu β₁- oder β₂-Adrenozeptoren.