Inflammatorische Chemokine, die HCV-induziert sezerniert werden, rekrutieren präferenziell NKG2A-exprimierende CD8(+) T-Zellen

Abstract

<u>Enleitung:</u> Die Mechanismen, die bei der HCV-Infektion die häufig beobachtete Chronifizierung begünstigen, sind zur Zeit nur teilweise verstanden. Wiederholt wurde in diesem Zusammenhang von einer verminderten Funktion der CD8(+) T-Zellen berichtet. Anhand von verschiedenen Mausmodellen konnte gezeigt werden, dass der Chemokinrezeptor CCR5 eine wichtige Rolle für die funktionelle Regulation von T-Zellen besitzt. Bezüglich der HCV-Infektion lassen epidemiologische Studien vermuten, dass auch hier der CCR5-Rezeptor von besonderer Bedeutung ist. Unklar blieb jedoch, über welche Mechanismen CCR5 die T-Zell-Funktion reguliert. Da unsere Arbeitsgruppe in Vorarbeiten nachgewiesen hatte, dass der NK-Zell-Rezeptor NKG2A ebenfalls eine wichtige Rolle bei der Hepatitis C spielt, analysierten wir hierbei insbesondere eine mögliche Assoziation dieses NKR mit dem CCR5-Rezeptor. <br /><u>Methoden:</u> Zunächst wurde die Ko-Expression von CCR5 und NKG2A auf CD8(+) T-Zellen bei HCV-Patienten und Gesunden analysiert, dann das Migrationsverhalten von NKG2A(+) und (-) T-Zellen und schließlich die Regulation der zytotoxischen Aktivität von CCR5-exprimierenden T-Zellen durch NKG2A. <br /><u> Ergebnisse und Schlussfolgerung:</u> Die Experimente zeigten, dass unabhängig von einer chronischen HCV-Infektion NKG2A spezifisch mit CCR5 ko-exprimiert ist. Hiermit übereinstimmend wurden präferenziell NKG2A(+) T-Zellen von dem inflammatorischen Chemokin CCL5 und HCV E2 stimulierten Überständen rekrutiert, was zu einer Akkumulation dieser Zellen in der Population der migrierten Lymphozyten führte. Dies könnte die bei der Hepatitis C beobachtete intrahepatische Akkumulation NKG2A(+) Lymphozyten erklären. Funktionell waren CCR5(+)CD8(+) T-Zellen für eine NKG2A vermittelte Hemmung der zytotoxischen Aktivität empfänglicher als CCR7(+) T-Zellen. Dies konnte auch für HCV-spezifische T-Zell-Antworten nachgewiesen werden. Da die Hepatitis C mit einer Hochregulation des NKG2A-Rezeptors bei gleichzeitig erhöhter Expression des NKG2A-Liganden HLA-E assoziiert ist, könnte dies zu einer gestörten intrahepatischen T-Zell-Antwort beitragen und somit die Persistenz des Hepatits C Virus begünstigen.