Die Rolle des CC-Chemokins Monozyten-Chemoattraktor- Protein-1 in einem Mausmodell der ischämischen Kardiomyopathie

Abstract

Die koronare Herzkrankheit und die damit assoziierten Erkrankungen gehören besonders in den Industrieländern zu den häufigsten Todesursachen. Meist führen arteriosklerotische Plaques zu einer Stenosierung der großen extramuralen Koronararterien mit konsekutiv verminderter Sauerstoffversorgung des Myokards. Die Minderperfusion führt zur linksventrikulären Dysfunktion und zur Ausbildung einer ischämischen Kardiomyopathie. Dabei spielen inflammatorische Prozesse eine wichtige Rolle, die unter anderem durch Chemokine vermittelt werden. Das Chemokin Makrophagen-Chemoattraktor-Protein (MCP)-1 zeigte in vielen Studien eine wichtige Rolle bei der Rekrutierung von Makrophagen und bei der Fibrosebildung. <br /> Die vorliegende Arbeit untersucht die Rolle von MCP-1 in einem Mausmodell der ischämischen Kardiomyopathie. Dazu wurde ein Operationsmodell verwendet, das repetitive Episoden von Ischämie und Reperfusion (I/R) bei geschlossenem Thorax erlaubt. Es wurden drei Gruppen histologisch und molekularbiologisch untersucht: C57/BL6-Wildtypmäuse, mit neutralisierenden Antikörpern gegen MCP-1 behandelte Wildtypmäuse sowie MCP-1-/--Tiere. <br /> Die Echokardiografie zeigte in den mit MCP-1-Antikörper behandelten Wildtypmäusen sowie in den MCP-1-/--Tieren im Vergleich zu den Wildtypmäusen nach 7 Tagen repetitiver I/R keine Ausbildung einer linksventrikulären Dysfunktion. Das histologische Korrelat bestand aus signifikant geringerer Kollagenablagerung im Sinne einer interstitiellen Fibrose in der linksventrikulären Vorderwand sowie einer verminderten Infiltration mit Makrophagen und Myofibroblasten. Molekularbiologisch wurde in den MCP-1-defizienten Tieren eine im Vergleich zu den Wildtypmäusen signifikant niedrigere mRNA-Induktion für TNF-α, IL-1β, TGF-β2 und OPN-1 sowie keine kompensatorische Chemokininduktion nachgewiesen. <br /> Die Ergebnisse bestätigen die Hypothese, dass MCP-1 eine wichtige Rolle in der Pathogenese der ischämischen Kardiomyopathie spielt. Histologische und molekularbiologische Ergebnisse zeigen einen Einfluss von MCP-1 auf die Intensität der Entzündungsreaktion sowie die Funktion der Makrophagen und somit auf die Differenzierung der kollagenproduzierenden Myofibroblasten mit daraus resultierender ventrikulärer Dysfunktion.