Charakterisierung spontaner Muriner Medulloblastome Im Heterozygoten Patched^+/--Knockout-Modell

Abstract

Medulloblastome sind die häufigsten malignen Hirntumore bei Kindern. Trotz einer Kombination aus operativer, Bestrahlungs- und Chemotherapie kann nur bei 50-70 % der Patienten ein ereignisfreies Überleben über 5 Jahre erzielt werden. Die aktuelle Therapie verursacht bei einem großen Teil der Patienten schwere Langzeitschäden. Angesichts dieser Situation ist es dringend erforderlich, die angewandten Methoden weiter zu verbessern und neue Therapieoptionen zu erforschen. Dabei wird eine große Hoffnung mit der Entwicklung von Medikamenten verbunden, die spezifisch auf essentielle molekulare Prozesse der Tumore einwirken. Die Identifikation und Charakterisierung von Tumorstammzellen haben eine enorme Bedeutung für das Verstehen der Tumorgenese und Entwicklung von neuen therapeutischen Strategien.<br /> In dieser Arbeit werden Methoden evaluiert, die es ermöglichen, die Wirkung von Substanzen auf Medulloblastome in vivo mit dem Pached^+/--Knockout-Mausmodell zu analysieren. Eine genaue Verlaufsdokumentation konnte durch die intravitale Magnet Resonanz Tomographie ermöglicht werden. Wir führten an Maus-Medulloblastomen histologische Färbungen zur Darstellung von Proliferation, Apoptosen, Differenzierung und dem Stammzellmarker Prominin durch. Ergänzend wurden in vitro Versuche an einer murinen Medulloblastomlinie durchgeführt. Es konnten darüber hinaus Erkenntnisse über das Signalweg-spezifisch wirkende Cyclopamin gewonnen werden. Wir konnten allerdings bei Applikation von Cyclopamin allein keine Verringerung des Wachstums oder eine verstärkte Differenzierung bei manifester Tumorerkrankung feststellen. Unsere Zellkulturversuche erbrachten bei der Kombination von Cyclopamin und Etoposid bei einigen Konzentrationen eine Wirkungsverstärkung. Wir konnten Prominin-positive Zellen an histologischen Schnitten von Patched^+/--Tumoren und innerhalb der Zelllinie SJMM4 darstellen. Die Zellzyklusanalyse zeigte, dass Prominin-positive Zellen der Linie SJMM4 häufiger als negative im Zellzyklus anzutreffen sind. Signalweg-spezifische Wirkstoffe stellen eine wichtige Perspektive für zukünftige Therapieoptionen dar.