Untersuchungen zum Einfluss der Genotypen des Mannosebindungslektins sowie des Tumornekrosefaktor α-Promotor-Polymorphismus -308 (G/A) auf das Krankheitsbild der rheumatoiden Arthritis

Abstract

Die rheumatoide Arthritis (RA) ist eine systemische chronisch-entzündliche Autoimmunerkrankung, die vor allem durch entzündliche Gelenkveränderungen gekennzeichnet ist. Die varianten Allele des Mannosebindungslektins (MBL) und der TNF alpha-Promotor-Polymorphismus (-308) werden mit der Ätiologie und der Pathogenese der RA in Verbindung gebracht. Maßgebliche Ursache geringer MBL- Serumkonzentrationen sind die varianten Allele im Exon 1 (Codon 52, 54, 57) des MBL-Gens. Ziel der vorliegenden Studie war es, den Einfluss der varianten Allele des MBL auf Exon 1 und der Promotor-Polymorphismen des TNF alpha-Gens (-308 G/A, TNF1/2) auf die Krankheitsaktivität und den Verlauf der RA zu untersuchen. <br /> Es wurde ein indisches Patientenkollektiv untersucht, das nicht mit <em>disease modifying antirheumatic drugs</em> (DMARDs) oder Biologica vorbehandelt worden war. Die Genvarianten der beiden Moleküle wurden in 50 indischen Probanden (30 Patienten mit RA und 20 gesunden Probanden) bestimmt. Als Parameter für die Krankheitsaktivität wurden die Steinbrocker-Klassen, die Anzahl der geschwollenen und druckschmerzhaften Gelenke (n=60), der Schmerzindex (visuelle Analogskala), der Ritchie Index (RI), die Morgensteifigkeit (MST), der Funktionsstatus (FFbH) sowie Laborparameter erfasst. Gleichzeitig wurden die MBL-Serumkonzentrationen (ELISA) sowie die TNF alpha- Serumkonzentrationen jeweils mittels ELISA bestimmt. Mittels Polymerasekettenreaktionen (PCR) und Restriktionsfragmentanalysen (RFLP) wurden die jeweiligen Genotypen bestimmt und mittels Sequenzierung überprüft. <br /> Zusammengenommen trugen 45% der Gesunden und 47% der Patienten ein variantes MBL-Allel. Das TNF2-Allel trugen 20% der Gesunden und 13% der Patienten. Die Gruppe der Patienten mit MBL-Wildtyp-Allelen (n= 16) unterschied sich signifikant von der Gruppe mit den varianten Allelen (n=14) in der MBL-Serumkonzentrationen (2235 µg/ml vs 852 µg/ml, p<0.05) und in der Erkrankungsdauer (4.0 Jahre vs. 6.5 Jahre, p<0.05). Auch die Korrelationskoeffizienten zwischen CRP und TNF alpha waren verschieden. In der Gruppe der Patienten mit Wildtyp-MBL-Allelen war der Korrelationskoeffizient hoch (rs=0.70, p= 0.015), während in der Patientengruppe mit varianten MBL-Allelen keine Korrelation (rs=0.28, p=0.35) gefunden wurde. <br /> Beim Vergleich der Patienten mit TNF1- und TNF2-Allelen wiesen diejenigen mit heterozygotem TNF2-Allel eine höhere Anzahl geschwollener (p<0.02) und druckschmerzhafter Gelenke (p<0.05), einen höheren Schmerzindex (p<0.02), einen höheren RI (p<0.05) und eine längere Dauer der Morgensteifigkeit (p<0.01) auf. <br /> In dieser nicht mit DMARDs oder Biologica behandelten Gruppe von Patienten mit RA in fortgeschrittenem Krankheitsstadium waren die untersuchten MBL- und TNF alpha-Allele mit verschiedenen klinischen Aspekten der RA assoziiert. Das Potential beider Genmarker als Teil eines genetischen Biomarkerpools zur Identifizierung von RA-Untergruppen mit unterschiedlichem Krankheitsverlauf und Therapieansprechen sollte in einem größeren Patientenkollektiv überprüft werden. Die Daten sind eine erste klinische Evidenz, dass MBL in die Modulation der TNF alpha-Konzentrationen während des Entzündungsprozesses eingreift.