Die Auswirkung des Multikinase-Inhibitors Sorafenib in einem murinen in vivo Hypertrophiemodel

Abstract

Die Herzinsuffizienz, die unter anderem infolge einer Herzmuskelhypertrophie auftritt, ist eine der weltweit führenden Todesursachen und eine Behandlung dieser Erkrankung ist bis heute nur symptomatisch möglich.<br /> In dieser Arbeit wurde die Auswirkung des Multikinase Inhibitors Sorafenib der Firma Bayer hinsichtlich seiner Wirkung auf die Entwicklung einer Herzmuskelhypertrophie getestet. Bei diesem Medikament handelt es sich um einen bei der Behandlung des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms eingesetzten Wirkstoff, der die sog. MAP-Kinase- Signalkaskade der Zelle blockiert. Dieser Signalweg ist an einer Vielzahl von Zellfunktionen beteiligt und sorgt für die Übertragung eines ankommenden extrazellulären Signals durch das Zytosol in den Zellkern. Vermittelt werden so unter anderem die Differenzierung, die Proliferation oder die Apoptose der Zelle.<br /> Die Wirksamkeit der Substanz wurde an einem murinen in vivo Hypertrophiemodell getestet. Dazu wurde das Medikament Mäusen, die zuvor einer transversalen aortalen Konstriktion (TAC) zur Induzierung einer myokardialen Hypertrophie unterzogen wurden, in einer tägliche Dosis von 10 mg/kg KG mittels einer Magensonde verabreicht. Zudem wurde eine TAC-Kontrollgruppe und zwei Sham Gruppen gebildet. In diesen beiden Gruppen wurden die Tiere derselben Operation unterzogen, mit dem Unterschied, dass der Aortenbogen nicht ligiert wurde und somit keine Obstruktion im Ausflusstrakt des linken Ventrikels erzeugt wurde. Eine der Sham Gruppen wurde ebenfalls mit Sorafenib behandelt, die andere erhielt, ebenso wie die TAC-Kontrollgruppe, die für das Medikament notwendige Trägersubstanz zur Kontrolle. Verabreicht wurde das Medikament über einen Zeitraum von zwölf Tagen.<br /> Nach diesem Zeitraum wurden die Tiere einer invasiven hämodynamischen Messung unterzogen. Dabei wurde über die rechte A. carotis interna eine Messsonde eingeführt mit welcher zunächst die peripheren und nach einem adäquaten Messintervall durch Vorschieben der Sonde in den linken Ventrikel die zentralen hämodynamischen Daten aufgezeichnet. <br /> Im Ergebnis konnte keine wesentliche, statistisch relevante Besserung der Hypertrophie durch das Medikament nachgewiesen werden. Auch auf den Blutdruck oder andere hämodynamische Parameter zeigten sich nach zwölf tägigem Behandlungsintervall keine signifikanten Auswirkungen.<br /> Tendenziell erscheint indes die Hypertrophie nach der Applikation von Sorafenib geringer ausgeprägt zu sein als im Vergleich mit der Kontrollgruppe. Bei fehlendem statistischen Nachweis dieser Beobachtung ist zu diskutieren, in wie weit ein verändertes Studiendesign hinsichtlich der Therapiedauer oder der zu applizierenden Dosis ein signifikante Änderung herbeiführen könnte.