Aufhebung der Immuntoleranz im Tumormikromilieu primärer Melanome im Hgf-Cdk4^R24C-Mausmodell durch eine kombinierte Chemo-Immuntherapie

Abstract

Ziel dieser Arbeit war es, in einem neuen genetisch erzeugten Mausmodell die Interaktion zwischen Melanomzellen und melanomspezifischen T-Zellen zu untersuchen. Dabei wurden Resistenzmechanismen primärer Tumoren gegenüber einer durch T-Zellen vermittelten zytotoxischen Zerstörung ergründet und - auf diesen Erkenntnissen aufbauend – eine neue therapeutische Kombinationsstrategie zur Aufhebung der Immuntoleranz im Tumormikromilieu entwickelt. Das im Labor etablierte Hgf-Cdk4R24C–Mausmodell ist als experimentelles System von besonderer klinischer Relevanz, da es die molekulare Pathogenese humaner Melanome imitiert. Die Verwendung eines TZRtg Mausstammes, bei dem CD8+ zytotoxische T-Zellen ein von Melanozyten und Melanomzellen natürlicherweise exprimiertes Differenzierungsantigen erkennen, erlaubte die Untersuchung der spezifischen zellulären Tumorabwehr. Die experimentellen Ergebnisse zeigen, dass primäre und metastasierte Melanome von adoptiv transferierten, tumorspezifischen Effektor-T-Zellen infiltriert, aber nicht erkannt und zerstört werden. Als mögliche Ursachen für diese Tumortoleranz wurde eine niedrige Expression von MHC-I Molekülen auf Tumorzellen und das Fehlen von proinflammatorischen Zytokinen im Tumor-Mikromilieu nachgewiesen. Um die zytotoxische Immunabwehr zu verstärken, wurde das angeborenen Immunsystems nach dem Vorbild einer Virusinfektion durch adjuvante Injektionen mit immunstimulierenden Nukleinsäuren aktiviert. Zusammen mit einer präkonditionierenden Chemotherapie konnte auf diese Weise eine präferentielle Zerstörung von Melanomzellen durch tumorspezifische T-Zellen in vivo erreicht werden. Die vier verschiedenen Wirkprinzipien der Kombinationstherapie (i.e. Chemotherapie, adoptiver Lymphozytentransfer, adenovirale Vakzinierung und immunstimulierende Nukleinsäuren als Adjuvans) führten gemeinsam zu einer zytotoxischen Entzündung im Tumorgewebe mit nachfolgender Tumorregression. Autoimmune Nebenwirkungen beschränkten sich auf lokale Felldepigmentierungen. Als Fazit ergibt sich, dass die klinische Übertragung ähnlicher Strategien für die kombinierte Aktivierung des angeborenen und des erworbenen Immunsystems bei Patienten mit fortgeschrittenem malignem Melanom eine neue, erfolgversprechende Therapieoption sein könnte.