Untersuchung der Effekte von Ketamin, Etomidat und Pethidin auf humane 5-HT_3A-Rezeptoren und deren Bedeutung für Nausea und Emesis

Abstract

<strong>Einleitung:</strong> Das Serotoninsystem ist an zahlreichen physiologischen Funktionen beteiligt. Hierzu zählen u.a. die Modulation der Emesis sowie der Nozizeption. Aus vorherigen Studien ist bekannt, dass zahlreiche (emetogene) Anästhetika mit dem humanen 5-HT_3A-Rezeptor interagieren. Das Freisein von PONV ist für die meisten Patienten ein Qualitätsmerkmal der Anästhesie. Neben dem individuellen Leidensdruck kann PONV auch zu schweren Komplikationen wie Nahtinsuffizienzen und dem Boerhaave-Syndrom führen. Ziel dieser In-vitro-Studie war es, die Effekte der emetogenen Substanzen Ketamin (Hypnoanalgetikum), Etomidat (Hypnotikum) und Pethidin (Analgetikum) auf humane 5-HT_3A-Rezeptoren zu untersuchen. Zudem sollte der Einfluss der Lipophilie auf die Potenz der Substanzen analysiert werden. Hieraus sollten Grundlagenkenntnisse zur Vermeidung bzw. zur Therapie von PONV ermittelt werden.<br /><strong>Methoden:</strong> Mittels Patch-Clamp-Experimenten (excised-Konfiguration, outside-out-Modus) wurden die Effekte von Ketamin, Etomidat und Pethidin auf 5-HT (30 µM)-induzierte Ströme untersucht. Für die Versuche wurden humane embryonale Nierenzellen (HEK 293), die mit der cDNA des humanen 5-HT_3A-Rezeptors stabil transfiziert wurden, verwendet.<br /><strong>Ergebnisse:</strong> Ketamin, Etomidat und Pethidin führten in Äquilibriumexperimenten (Applikation der Testsubstanz 60 s vor und während des Serotoninpulses) zu einer konzentrationsabhängigen, reversiblen Inhibierung der 5-HT-induzierten Maximalstromamplituden sowie der Integrale (IC₅₀-Werte (µM): 181, 121, 42, 30, 89, 81). Die experimentell ermittelten IC₅₀-Werte stimmten gut mit den mittels der Meyer-Overton-Korrelation berechneten Werten überein. Als weiterer Effekt wurde festgestellt, dass die Inaktivierungskinetiken der Stromkurven durch alle drei Substanzen beschleunigt wurden (60 µM Etomidat 57 %; 100 µM Ketamin 42 %; 100 µM Pethidin 37 %). Die Aktivierungskinetik hingegen wurde nicht signifikant beeinflusst. Bei Einwasch- und Auswaschexperimenten zeigten sich zudem initial schnelle Substanzeffekte, denen sich jeweils langsamere anschlossen.<br /><strong>Diskussion:</strong> Die in dieser Studie untersuchten Substanzen (Ketamin, Etomidat und Pethidin) beeinflussen humane 5-HT_3A-Rezeptoren. Die signifikanten Effekte werden erst bei Konzentrationen über den klinisch üblichen gefunden und sprechen eher für eine antiemetische Wirkung. Somit kann man von unspezifischen, jedoch Substanz-spezifischen Effekten sprechen. Auch wenn die emetischen Effekte der Testsubstanzen nicht direkt über 5-HT_3A-Rezeptoren vermittelt werden, so könnten doch indirekte Mechanismen am Serotoninsystem (z.B. Beeinflussung des 5-HT-Transporters) für das emetische Potential der Substanen eine Rolle spielen. Die experimentell ermittelten Potenzen (IC₅₀-Werte) entsprechen den jeweiligen hydrophoben Eigenschaften der Substanzen. Damit wird die Vorhersagekraft der Meyer-Overton-Korrelation unterstützt. Sowohl weitere In-vitro- als auch In-vivo-Studien wären somit interessant und notwendig, um die exakten emetogenen Wirkmechanismen von Ketamin, Etomidat und Pethidin besser zu verstehen.

<strong>The effects of ketamine, etomidate, and meperidine on human 5-HT_3A receptors</strong><br /><strong>Introduction:</strong> The 5-HT system is involved in various physiologic functions, including the modulation of emesis and pain. Previous studies showed that several anesthetics show nausea and emesis as side effects and interact with human 5-HT_3A receptors. The exemption from PONV is a main anesthesia quality criterion for most patients. Beside the individual psychologial strain, PONV can also lead to severe complications like suture insufficiency and Boerhaave syndrome. The aim of this in-vitro study was to analyze the effects of the emetogenic drugs ketamine (hypnoanalgesic), etomidate (hypnotic), and meperidine (analgesic) on human 5-HT_3A receptors. In addition, the influence of lipophilic effects on drug potencies should be analyzed. Basic knowledge for prevention and therapy of PONV should be generated.<br /><strong>Methods:</strong> To determine the effects of ketamine, etomidate and meperidine on 5-HT (30 µM)-induced currents, human embryonic kidney-293 cells, stably transfected with the human 5-HT_3A receptor cDNA, were patch clamped (excised outside-out modus).<br /><strong>Results:</strong> Experiments in equilibrium mode (i.e. drug application 60 s before and during 5-HT pulse) revealed a concentration dependent and reversible inhibition of 5-HT peak currents and integrals by ketamine, etomidate and meperidine (IC₅₀ values (µM): 181, 121, 42, 30, 89, 81). The experimental IC₅₀ values were of the magnitude calculated by using the Meyer-Overton correlation. Furthermore, current desensitization-kinetics were accelerated (60 µM etomidate 57 %; 100 µM ketamine 42 %; 100 µM meperidine 37 %), whereas the activation-kinetics remained unaffected. Wash-in and wash-out experiments showed fast as well as subsequently slow effects.<br /><strong>Discussion:</strong> Ketamine, etomidate and meperidine have an influence on human 5-HT_3A receptors, though at concentration ranges above the clinically relevant. The effects seem to be rather antiemetogenic and unspecific, but drug-specific. Even though the emetogenic effects of the test drugs are not directly mediated via 5-HT_3A receptors, indirect mechanisms of the serotonine system (e.g. 5-HT transporter) might be important. Drug potencies (IC₅₀values) found in this study (IC₅₀values) were of the magnitude expected from the respective hydrophobic properties and thereby support the predictive power of the Meyer-Overton correlation. Future in-vitro as well as in-vivo studies are required to analyze the emetogenic pathways of ketamine, etomidate and meperidine in more detail.