Klinisch-epidemiologische und <em>in-vitro</em>-Analysen zum Einfluss der Variante Methylentetrahydrofolat-Reduktase c.1298A>C auf neurodegenerative Erkrankungen

Abstract

Bei vielen neurodegenerativen Erkrankungen spielt der Mechanismus des oxidativen Stresses eine pathophysiologische Rolle. Einer der Schutzfaktoren gegen den oxidativen Stress ist das Glutathion, für dessen Synthese das Homocystein entscheidend ist. In früheren Untersuchungen wurde beobachtet, dass die Missense-Variante c.1298A>C des Gens 5,10-Methylentetrahydrofolat-Reduktase (MTHFR), die ein Enzym kodiert, welches in den Homocysteinmetabolismus involviert ist, das Erkrankungsalter von Patienten sowohl mit der Alzheimer-Erkrankung als auch von Patienten mit der Parkinson-Erkrankung beeinflusst.<br /> In der vorliegenden Arbeit wurden diese Ergebnisse anhand einer zweiten Gruppe an Parkinsonpatienten bestätigt, darüber hinaus anhand einer Gruppe von Patienten mit der Multiplen Systematrophie und anhand einer Gruppe von Patienten mit der X-chromosomal vererbbaren Adrenoleukodystrophie. Die Arbeitshypothese lautete, dass die Variante MTHFR c.1298A>C einen grundlegenden Einfluss auf den klinischen Verlauf von neurodegenerativen Erkrankungen haben könnte. Um die Hypothese zu testen, dass ein Einfluss der MTHFR-Variante auf den oxidativen Stress diese Beobachtung erklären könnte, wurden menschliche kultivierte Fibroblasten von verschiedenen MTHFR-Genotypen mit unterschiedlichen H2O2-Konzentrationen inkubiert und die Zellvitalität und der Glutathionspiegel gemessen.<br /> Die Ergebnisse zeigten Folgendes: Zellen mit dem Genotyp MTHFR c.1298CC hatten einen niedrigen Spiegel an Gesamtglutathion und an dem Quotienten oxidiertes/ Gesamtglutathion, aber den höchsten Spiegel nach 30 Minuten Inkubation mit 500 µmol/l H2O2. Der entscheidende Unterschied der Zellvitalität war 48 h nach der Inkubation mit 500 µmol/l H2O2 zu beobachten: Hier zeigten die MTHFR c.1298AA Wildtyp-Fibroblasten eine Zellvitalität von 35% ± 30% Standardabweichung (in Bezug zu den nicht-H2O2-inkubierten Wildtypzellen) im Vergleich zu 78% ± 28% bei den MTHFR-defizienten KO-Zellen und im Vergleich zu 73% ± 41% bei den MTHFR c.1298CC-Zellen.<br /> Als Zusammenfassung lässt sich festhalten: Diese Ergebnisse zeigen, dass die funktionelle Missense-Variante MTHFR c.1298A>C ein evtl. Einflussfaktor bei der Suche nach Krankheitsveränderungen bei den neurodegenerativen Erkrankungen ist. Ein Einfluss auf die Glutathionsynthese und so auf die Abwehr gegen den oxidativen Stress könnte ein zugrunde liegender Mechanismus sein.