Einfluss einer UVB-Bestrahlung und einer T-Zell-vermittelten Immunüberwachung auf die Entstehung und Progression melanozytärer Tumoren im Hgf-Cdk4^R24C Mausmodell

Abstract

Bei Melanompatienten führen verschiedene genetische Schädigungen in Melanozyten zur Aktivierung des Ras-Raf Signaltransduktionswegs sowie zum Funktionsverlust der Tumor Suppressorgene p16^INK4a-Rb und/oder Arf-p53. Dadurch entstehen proliferierende, invasiv wachsende Melanomzellen, die im Verlauf in die regionalen Lymphknoten und die inneren Organe metastasieren und sich als besonders therapieresistent auszeichnen. Diese genetischen und biologischen Charakteristika werden im genetischen Hgf-Cdk4^R24C Maus-Modell imitiert. Die ersten beiden Ziele der Arbeit bestanden darin, die spontane und UVB-induzierte Transformation von Melanozyten in Hgf-Cdk4^R24C Mäusen zu untersuchen. Im dritten Ziel wurde das Wachstum spontaner primärer Melanome nach experimenteller Induktion einer T-Zell-vermittelten Immunüberwachung analysiert. Dabei wurde die Hypothese verfolgt, dass das zelluläre Immunsystem aktiv die natürliche Melanomprogression beeinflussen kann. Die Ergebnisse zeigten, dass das mutierte Cdk4^R24C Protein die Entstehung sowohl von Nävi als auch von Melanomen in Hgf Mäusen fördert. Hgf-Cdk4^R24C Mäuse entwickeln zahlreiche Nävi, einzelne nodulär wachsende Melanome und lokoregionäre sowie viszerale Metastasen. Trotz ausgeprägter Vaskularisierung wachsen Hgf-Cdk4^R24C Melanome in einem Tumormikromilieu ohne Immunzell-Infiltration. Eine einmalige neonatale UVB-Bestrahlung verstärkt die Entstehung von progressiv wachsenden, nodulären Melanomen ohne die Entstehung von Nävi zu beeinflussen. Diese Beobachtung lässt darauf schliessen, dass eine UVB Bestrahlung einen Tumorsuppressor Mechanismus außer Kraft setzt, der den Ausfall der p16^INK4a-Cdk4^R24C Interaktion kompensiert. Adoptiv transferierte Melanom-spezifische T-Zellen können spontane primäre Melanome zerstören. Einige persistierende Tumorzellen entgehen jedoch der Immunzellkontrolle und führen zu einem lokalen Rezidiv, oft mit weniger pigmentierten Melanomzellen und vielen Tumor-infiltrierenden Immunzellen der myeloiden Reihe. Diese Beobachtung deutet darauf hin, dass die Proliferation von entdifferenzierten Melanomzellen in einem proinflammatorischen Tumormikromilieu die T-Zell-vermittelte Immunüberwachung aufhebt. In zukünftigen Experimenten im Hgf-Cdk4^R24C Melanom-Modell können einerseits die durch UV-Exposition betroffenen, p16-unabhängigen Tumorsuppressor-Mechanismen charakterisiert werden, die eine Tumorprogression und Metastasierung verhindern. Andererseits können die Mechanismen untersucht werden, wie Melanomzellen einer T-Zell-vermittelten Immunüberwachung durch Entdifferenzierung in einer entzündlichen Umgebung entkommen.