Pharmakokinetik von Pegfilgrastim bei älteren Patienten mit aggressivem diffus großzelligen Non-Hodgkin Lymphom und Behandlung mit dem R-CHOP-14 Schema

Abstract

<em>Einleitung</em>: Als Standardtherapie des diffus großzelligen Non-Hodgkin-Lymphoms (DLBCL) haben sich bei älteren Patienten zwischen 60 und 80 Jahren sechs bis acht Zyklen einer Immunchemotherapie nach dem R-CHOP-Schema etabliert. Mittels Applikation von Pegfilgrastim - eines einmalig pro Zyklus subkutan zu verabreichenden Wachstumsfaktors für neutrophile Granulozyten - wird einerseits eine Zyklus-Intervallverkürzung von 21 auf 14 Tage ermöglicht („R-CHOP-14“) und andererseits die Verträglichkeit der Therapie in Hinblick auf neutropenie-assoziierte Infektionen verbessert. Primäres Ziel dieser Dissertation war die Erfassung und detaillierte Darstellung der Pharmakokinetik von Pegfilgrastim im auf 14 Tage verkürzten Intervall innerhalb einer homogenen Patientengruppe älterer Patienten mit neu diagnostiziertem diffus großzelligen B-Zell-Lymphom, die einheitlich mit dem R-CHOP-14 Schema behandelt worden sind. Dabei soll insbesondere untersucht werden, ob der für die Pegfilgrastim beschriebene „Selbstregulationsmechanismus“ (hohe Konzentration während der Neutropeniephase und rasches Absinken der Serumkonzentration mit Erholung der Granulopoese) auch im intervallverkürzten 14-tägigen Behandlungsschema nachweisbar ist.<br /><em>Material und Methoden</em>: Eingeschlossen wurden zehn Patienten im Alter von 60 bis 80 Jahren mit einem zuvor unbehandelten diffus großzelligen B-Zell-Lymphom. Alle Patienten erhielten 24 h nach Gabe von R-CHOP einmalig 6 mg Pegfilgrastim s.c. pro Therapiezyklus. Diese Behandlung wurde jeweils für insgesamt sechs bis acht Zyklen im 14-tägigen Rhythmus wiederholt. Zur Erfassung der Pegfilgrastim-Pharmakokinetik und des Granulozytenverlaufs wurden insgesamt 348 Blutproben untersucht. Für die Bestimmung des Pegfilgrastim-Spiegels sowie der absoluten Granulozytenanzahl wurden im ersten Zyklus alle zwei Tage, in den folgenden Therapiezyklen dann jeweils zweimalig pro Woche Blutproben entnommen. <br /><em>Ergebnisse</em>: Zeitgerecht und in voller Dosierung konnten 63 von insgesamt 72 Zyklen verabreicht werden (87,5 %). Der mediane Tiefpunkt der absoluten Granulozytenzahl lag an Tag 9 des 14-tägigen Therapiezyklus bei 0,32 x 10 Mrd /L. Eine Neutropenie vom Toxizitätsgrad III und IV nach WHO trat bei allen Patienten auf. Zu einer febrilen Neutropenie kam es bei zwei Patienten. Der Plasmakonzentrationsspiegel von Pegfilgrastim blieb über die gesamte Neutropeniephase erhöht und sank mit Erholung der Granulozytenwerte dann rapide wieder ab. Der Pegfilgrastim-Serumspiegel fiel dabei mit 0,43 ng/ml am Tag vor der nächsten Applikation praktisch wieder auf Ausgangsniveau zurück. <br /><em>Schlussfolgerung</em>: Es konnte gezeigt werden, dass eine intensive R-CHOP-14-Therapie durch Hinzunahme von Pegfilgrastim bei älteren Patienten, die eine Hoch-Risiko-Gruppe für infektiöse Komplikationen darstellen, sicher und verlässlich möglich ist. Insgesamt halten sich die therapiebedingten Toxizitäten in der Behandlung mit dem R-CHOP-14-Schema in einem vertretbaren Rahmen, so dass auch die Behandlung älterer Patienten mit dem gegenüber dem früheren Therapiestandard CHOP-21 zweifach intensivierten Therapie-Schema (d.h. Hinzunahme von Rituximab und Zyklus-Intervallverkürzung auf 14 Tage) möglich ist. Eine engmaschige Überwachung der Patienten mit dem Ziel einer frühzeitigen Erkennung etwaiger Infektionskomplikationen ist zwingend notwendig.