Untersuchungen zur Auswirkung von adoleszenter chronischer Cannabinoidbehandlung an einem Mausmodell der Schizophrenie

Abstract

In dieser Arbeit wurden die Auswirkungen von chronischer adoleszenter Cannabinoidbehandlung an einem Mausmodell der Schizophrenie untersucht. Es sollte überprüft werden, ob adoleszente Δ9-Tetrahydrocannabinol (THC)-Behandlung in Tieren mit einer für Schizophrenie prädisponierenden genetischen Veränderung zu veränderten Verhaltensleistungen und zu einer Alteration der Genexpression im Gehirn der Maus führt. Dieser Ansatz entspricht dem Vulnerabilitäts-Stress-Modell der Schizophrenie, nach dem verschiedene Faktoren zu unterschiedlichen Zeitpunkten auf einen Organismus einwirken und letztlich additiv zu einem Ausbruch der Erkrankung führen („two-hit“-Hypothese).<br /> G72-transgene Mäuse wurden als Mausmodell mit einer erhöhten Vulnerabilität für schizophrene Erkrankungen genutzt und ihr Verhalten nach adoleszenter Cannabinoidbehandlung mit dem Verhalten von Wildtypmäusen verglichen. G72 ist ein Gen, welches erst spät in der Evolution entstanden ist und nur im Genom anthropoider Primaten enthalten ist. In verschiedenen Studien konnte eine Assoziation von G72 mit schizophrenen Erkrankungen gezeigt werden. Die transgenen Mäuse zeigten entsprechend den Vorarbeiten unserer Arbeitsgruppe einen für die Schizophrenie relevanten Phänotyp mit Defiziten in kognitiven Leistungen, der Motorkoordination, der Diskriminierung olfaktorischer Signale und erhöhtem kompulsivem Verhalten.<br /> Da die chronische Cannabinoidbehandlung in der Adoleszenz der Tiere über einen Zeitraum von vier Wochen erfolgen sollte, wurde - um gleiche Ausgangsbedingungen zu schaffen- zu Beginn dieser Arbeit ein möglicher Sensitivitätsunterschied in der akuten THC-Reaktion der Tiere untersucht. Wildtyp- und G72-transgene Mäuse unterschiedlichen Alters (4 und 8 Wochen) wurden zunächst einmalig mit THC (10 mg/kg Körpergewicht bzw. 20 mg/kg Körpergewicht) oder dem entsprechenden Vehikel behandelt. Sowohl in Wildtyp- als auch in G72-transgenen Tieren konnte die klassische Cannabinoidrezeptor 1– vermittelte Tetrade mit Reduktion der lokomotorischen Aktivität, einem Absinken der Körpertemperatur, einer Zunahme des kataleptischen Verhaltens und einer Verminderung des Schmerzempfindens als Reaktion auf die THC-Gabe nachgewiesen werden. Da für die Dosierung von 10 mg/kg Körpergewicht keine Unterschiede zwischen G72-transgenen und Wildtypmäusen in der akuten THC-Sensititvität festgestellt werden konnten, wurde diese Dosierung für die chronische Cannabinoidbehandlung gewählt. <br /> Nach der vierwöchigen chronischen THC- Behandlung erfolgte die Untersuchung der Auswirkungen dieser Behandlung auf kognitive, emotionale und motorische Leistungen der adulten Tiere in verschiedenen Verhaltensparadigmen. Die Testung der adulten Tiere erfolgte ab einem Alter von 16 Wochen, nach mindestens 9 Wochen Drogenabstinenz. Sowohl in G72-transgenen als auch in Wildtypmäusen kam es nach der adoleszenten Cannabinoidbehandlung zu lange persistierenden Verhaltensänderungen, die sich vorrangig in männlichen Tieren manifestierten. Während für Wildtypmäuse vor allem Alterationen des Angstniveaus festgestellt wurden, ergaben sich für G72-transgene Mäuse zusätzlich kognitive Defizite und motorische Veränderungen sowie eine erhöhte Sensitivität gegenüber dem Psychotomimetikum Phencyclidin. Diese Verhaltensänderungen können mit den Symptomen einer Schizophrenie in Einklang gebracht werden. <br /> Abschließend wurden Cortex, Cerebellum und Hippocampus der 5,5 Monate alten männlichen Mäuse auf die Expression der wichtigsten Hauptbestandteile des Endocannabinoidsystems sowie auf die die Expression von G72 hin untersucht. Im Cortex der Tiere konnten Alterationen der Expression von Bestandteilen des Endocannabinoidsystems gezeigt werden, während für Cerebellum und Hippocampus keine Expressionsunterschiede festgestellt werden konnten.<br /> Die verstärkten Auswirkungen der adoleszenten Cannabinoidbehandlung auf die G72-transgenen Mäuse können als „two-hit“-Effekte interpretiert werden. Eine unterschiedliche Beeinflussung der Verhaltensleistungen durch adoleszente Cannabinoidbehandlung der G72-transgenen und Wildtyptiere, welche auch in den Expressionsanalysen bestätigt wird, lässt auch eine spezifische Rolle des G72 vermuten, die jedoch weiterer Klärung bedarf.