Mobilisation und Funktion von Endothelialen Progenitorzellen (EPC) durch Aktivierung des angeborenen Immunsystems

Abstract

In allen Stadien der Atherosklerose tragen <em>Endotheliale Progenitorzellen (EPC)</em> möglicherweise protektiv zur Endothelrestauration bei. Zugleich ist das angeborene Immunsystem eng in proatherosklerotischen Entzündungsprozessen involviert. Die Bedeutung der Aktivierung des angeborenen Immunsystems speziell über die <em>pattern-recognition-receptors (PRR) retinoic acid inducible gene-I (RIG-I), melanoma differentiation-associated gene-5 (MDA-5) </em>und<em> toll-like receptor-3 (TLR-3</em>) auf die Funktion und Mobilisation von EPC war Gegenstand der hier vorgelegten Dissertationsarbeit.<br /> In vitro führt eine spezifische Stimulation der genannten Rezeptoren jeweils zu einer Veränderung des Rezeptorexpressionsmuster. Dies führt zu vermehrter Apoptose (<em>TLR-3, MDA-5</em>), oxidativem Stress (alle Rezeptoren) und im Falle von <em>TLR-3</em> zu einer verminderten Migration und Proliferation. <br /><em>In vivo</em> kommt es durch spezifische <em>MDA-5 </em>und<em> TLR-3</em> Stimulation zusätzlich zu einer Erhöhung der <em>EPC</em> in den drei Kompartimenten Knochenmark, peripheres Blut und Milz. <em>In vivo</em> zeigen <em>TLR-3</em> Knockout Modelle, dass die Erhöhung der <em>EPC</em> im peripheren Blut und der Milz direkt durch eine <em>TLR-3</em> Aktivierung vermittelt wird. Im atherosklerotischen <em>ApoE</em> Knockout Tiermodell zeigt sich nach <em>TLR-3</em> Stimulation eine <em>EPC</em> Erhöhung im peripheren Blut, nicht aber in der Milz.<br /> Die Diskrepanz zwischen einem erhöhten <em>EPC</em> Pool einerseits bei gleichzeitig beeinträchtigter Endothelfunktion andererseits kann durch ein vermindertes <em>EPC</em> Regenerationspotential erklärt werden, was in den <em>in vivo</em> Transfusionsexperimenten mit <em>TLR-3</em> stimulierten Wildytp <em>EPC</em> und <em>TLR-3</em> defizienten <em>EPC</em> gezeigt werden konnte. <br /> Zusammenfassend konnte gezeigt werden, dass <em>EPC </em>die<em> PRR TLR-3, MDA-5 </em>und<em> RIG-I </em>exprimieren und somit ebenso wie Endothelzellen als immunkompetent anzusehen sind. Eine spezifische Stimulation von <em>TLR-3</em> und <em>MDA-5</em> führt zu einer Erhöhung der <em>EPC</em> Zahl bei gleichzeitig proatherosklerotischen Effekten. Dies führt, wie am Beispiel von <em>TLR-3</em> gezeigt werden konnte, zu einem <em>in vivo</em> verminderten Regenerationspotential.