Christ, Laura Magdalena: Identifizierung von CHD1L-Varianten bei Patienten mit angeborenen Fehlbildungen der Nieren und ableitenden Harnwege. - Bonn, 2013. - Dissertation, Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn.
Online-Ausgabe in bonndoc: https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:hbz:5n-32264
@phdthesis{handle:20.500.11811/5462,
urn: https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:hbz:5n-32264,
author = {{Laura Magdalena Christ}},
title = {Identifizierung von CHD1L-Varianten bei Patienten mit angeborenen Fehlbildungen der Nieren und ableitenden Harnwege},
school = {Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn},
year = 2013,
month = jul,

note = {Unter dem Begriff der kongenitalen Anomalien der Niere und der ableitenden Harnwege (congenital anomalies of the kidneys and urinary tract, CAKUT) wird eine anatomisch sowie klinisch heterogene Gruppe von unterschiedlichen Malformationen der Niere, des ableitenden Harnsystems, der Blase und der Urethra zusammengefasst. In 10-15 % der Fälle liegen zusätzliche Fehlbildungen anderer Organsysteme vor, und eine Assoziation mit über 250 Syndromen ist bekannt. Obwohl von einer multifaktoriellen Pathogenese der CAKUT aus-gegangen wird, vermutet man eine starke genetische Komponente bei der Entstehung dieser Fehlbildungen. Hinweise darauf ergeben sich aus einem möglichen familiären Auftreten, dem häufig kombinierten Vorliegen mehrerer CAKUT-Phänotypen bei einem Patienten, sowie der Progression der Erkrankung trotz frühzeitiger Therapie. Beim familiären Auftreten werden inkomplette Penetranz und variable Expressivität beobachtet. Für einige Nierenentwicklungs-gene, wie PAX2, EYA1, SIX1, HNF1β, konnte bereits eine Beteiligung an der CAKUT-Ent-stehung gezeigt werden. Jedoch bleiben die molekularen Ursachen der CAKUT größtenteils ungeklärt, was unter anderem die Identifizierung und Analyse neuer Kandidatengene der CAKUT-Pathogenese erforderlich macht.
CHD1L (chromodomain helicase DNA binding protein 1-like, Synonym: ALC1, amplified in liver cancer 1) konnte zuvor durch unsere Arbeitsgruppe als CAKUT-Kandidatengen identifiziert werden, weil eine Mikroduplikation eines syndromalen CAKUT-Patienten in 1q21 nachgewiesen wurde, die unter anderem das CHD1L-Gen enthielt. CHD1L ist ein ATP-abhängiges Chromatin-Remodeling-Enzym der SNF2-Familie. Mutationen im Gen des zu CHD1L strukturverwandten Chromatin-Remodeling-Enzyms CHD7 sind mit dem CHARGE-Syndrom assoziiert, dessen klinisches Erscheinungsbild Nierenanomalien einschließt.
Im Rahmen dieser Arbeit wurde zur Untersuchung der Rolle von CHD1L als mögliches Nierenentwicklungsgen und Kandidatengen der CAKUT-Pathogenese eine Sequenzanalyse bei insgesamt 85 CAKUT-Patienten durchgeführt. Zuvor musste die genomische Struktur von CHD1L analysiert und Primerpaare für alle 23 Exons von CHD1L mussten entworfen und etabliert werden. Dann konnten drei heterozygote Missense-Varianten detektiert werden, von denen zwei nicht in über 200 Blutspenderkontrollchromosomen gefunden werden konnten. Alle drei Varianten führen zu einem Aminosäureaustausch innerhalb oder nahe der Makrodomäne, die für die Poly-ADP-Ribose (PAR)-abhängige Rekrutierung zum Ort eines DNA-Schadens, sowie für die Interaktion mit PAR-Polymerase 1(PARP1) verantwortlich ist. Die im Rahmen dieser Arbeit identifizierten Varianten lieferten den Ausgangspunkt für Expressionsanalysen in verschiedenen fetalen und adulten humanen Geweben und Nieren-schnitten zur weiteren Untersuchung der Rolle von CHD1L in der Nephrogenese. Daneben diente die Identifizierung von Veränderungen in CHD1L bei CAKUT-Patienten als Grundlage für funktionelle Analysen, die einen Vergleich zwischen der Funktion des Wildtyp-Proteins mit der Funktion von aberranten CHD1L-Proteinen ermöglichten. Die Ergebnisse dieser weiter-führenden Analysen ergaben, dass CHD1L an der Nephrogenese beteiligt sein könnte. Die als hypofunktionell eingestuften identifizierten Aberrationen des Chromatin-Remodeling-Enzyms können eine gestörte Differenzierung der Niere und des harnableitenden Systems zur Folge haben, die CAKUT zu Grunde liegen könnte. CHD1L kann damit als CAKUT-Kandidatengen eingestuft werden. Eine Mutationsanalyse bei weiteren CAKUT-Fällen und eine weitergehende Charakterisierung des CHD1L-Proteins in Hinblick auf die Nephrogenese können weitere Aufschlüsse über die Bedeutung von CHD1L in der Nierenentwicklung geben.},

url = {https://hdl.handle.net/20.500.11811/5462}
}

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