Untersuchungen zur cholinergen Kontrolle der Expression und Aktivität von Matrixmetalloproteinasen in humanen Lungenfibroblasten

Abstract

Remodellingprozesse sind wesentliche Mechanismen in der Pathogenese der chronisch obstruktiven Lungenerkrankung. Einen wesentlichen Mechanismus stellt die Fibrosierung dar, die über cholinerge Rezeptoren in humanen MRC5 Lungenfibroblasten vermittelt wird. Weitere Remodellingmechanismen unterliegen dem Einfluss von MMPs in inflammatorischen Zellen im Rahmen eines Um- und Abbaus der extrazellulären Matrix. In dieser Arbeit wurde untersucht, ob MMPs in humanen MRC5 Lungenfibroblasten auf mRNA Expressionsebene und Enzymaktivitätsebene cholinerg reguliert werden.<br /> Zunächst wurde hierfür die Expression der MMP1, -2 und -3 in humanen MRC5 Lungenfibroblasten bestätigt und gezeigt, dass die MMP9 in diesen Zellen nicht exprimiert wird.<br /> Im nächsten Versuchsabschnitt wurde die cholinerge Regulation zunächst auf mRNA Expressionsebene untersucht. Hier konnte kein Einfluss cholinerger Mechanismen auf die MMP Expression gefunden werden. Daraufhin erfolgte die Untersuchung der Enzymaktivitätsebene, bei der ebenfalls kein spezifischer Einfluss durch cholinerge Mechanismen gezeigt werden konnte. Allerdings war ein unspezifischer anticholinerger Effekt auf die Enzymaktivität der MMP2 nachweisbar, der auf eine nichtneuronalen Aktivität zurückzuführen war. Ein in der Literatur beschriebener Effekt unter TGF-β auf die MMPs konnte insofern spezifiziert werden, als dass sowohl eine Induktion der mRNA Expression, als auch der Enzymaktivität nachzuweisen war.<br /> Durch die vorliegende Untersuchung erscheint es unwahrscheinlich, dass die über Tiotropium als Anticholinergikum vermittelte Regulation der MMP1, -2 und -3 in humanen Lungenfibroblasten einen sinnvollen therapeutischen Ansatz zur Modulation von Remodellingprozessen bei COPD-Patienten darstellt. Dennoch ist es nicht ausgeschlossen, dass Anticholinergika die MMP Regulation über andere, in der Pathogenese der COPD involvierte Zellpopulationen wie z. B. neutrophile Granulozyten oder Epithelzellen, beeinflusst. Dieses sollte Gegenstand weiterer Untersuchungen sein.