Pharmakologische und epigenetische Beeinflussung des Cannabinoid CB₁-Rezeptors und Wechselwirkung mit präsynaptischen Auto- und Heterorezeptoren

Abstract

Es konnte gezeigt werden, dass nicht nur Rimonabant (SR 141716), ein inverser Agonist am CB₁-Rezeptor, sondern auch der neutrale CB₁-Rezeptor-Antagonist O-2050 die Noradrenalinfreisetzung in Hippocampus-Schnitten des Meerschweins erhöht. Diese Befunde können so gedeutet werden, dass die steigernde Wirkung von Rimo¬nabant (und O-2050) darauf zurückzuführen ist, dass es zur Unterbrechung der Noradrenalin¬freisetzung durch endogen gebildete Cannabinoide kommt.<br /> Wenige Informationen gibt es bisher zu der Frage, ob über CB₁-Rezeptoren vermittelte Effekte einer epigenetischen Modulation unterliegen. Zu diesem Zweck wurden Valproat (VPA) und Natriumbutyrat (NaB) eingesetzt, die in hoher Konzentration die Acetylierung von Lysin-Resten in Histon-Proteinen erhöhen. In Versuchsreihen an Hippocampus-Schnitten des Meerschweins ließ sich eine dezente Verstärkung des Hemmeffekts des Cannabinoid-Rezeptor-Agonisten WIN 55,212-2 auf die Noradrenalinfreisetzung nach mehrstündiger Vorinkubation mit VPA und NaB beobachten. Allerdings blieben die Ergebnisse unterhalb des Signifikanzniveaus. Somit finden sich erste Hinweise darauf, dass durch epigenetisch wirksame Pharmaka die CB₁-Rezeptor-vermittelte Hemmung der Transmitterfreisetzung beeinflusst werden könnte. <br /> Untersuchungen zu Wechselwirkungen zwischen präsynaptischem CB₁- und M₂-Autorezeptor am cholinergen Neuron fehlten bislang. Die Versuchsserien dieser Arbeit an Hippocampus-Gewebe des Nagers konnten eine Wechselwirkung zwischen dem präsynaptischen CB₁- und dem M₂-Autorezeptor nachweisen. Durch Blockade und Aktivierung des CB₁-Rezeptors lässt sich der Effekt des M₂-Autorezeptors gegenläufig beeinflussen, d. h. es kommt zu einer Verstärkung bzw. Abschwächung des M₂-Rezeptor-vermittelten Effekts. Ein Zusammenhang der Effekte beider Rezeptoren scheint in der gesteigerten oder verminderten Verfügbarkeit der G_i/0-Proteine zu bestehen.<br /> Für das cholinerge Neuron im Hippocampus der Maus sind bislang außer dem CB₁-Rezeptor keine inhibitorische Heterorezeptoren beschrieben. Mit dem δ-Opioid-Rezeptor und dem Adenosin A₁-Rezeptor konnten in dieser Arbeit zwei weitere inhibitorische Heterorezeptoren identifiziert werden.