Auswirkungen von G72 Expression auf kognitive Funktionen<em> in vivo </em>sowie auf mitochondriale Funktionen <em>in vitro</em>

Abstract

In der hier vorgestellten Dissertation wurde die Funktion des Gens G72 untersucht. Neben in vivo Versuchen zu kognitiven Defiziten G72/G30-transgener Mäuse wurde die biologische Funktion des Proteins G72-1 und einer weiteren Splicevariante von G72 (G72-4) in vitro analysiert. <br /> Zur Untersuchung kognitiver Fähigkeiten G72-transgener Tiere wurde die Fähigkeit des tonabhängigen Furchterlernens untersucht. G72/G30 Tiere zeigten im Gegensatz zu Wildtyp Tieren Defizite im Erlernen der konditionierten Furchtreaktion. Dieses Ergebnis steht im Einklang mit bereits publizierten Ergebnissen bezüglich kognitiver Fähigkeiten G72-transgener Tiere sowie mit erwiesenen Assoziationen von G72 mit kognitiven Fähigkeiten im Menschen. Bis dato wird die Funktion von G72-1 kontrovers diskutiert. Die in dieser Arbeit hergestellten transgenen Zellen konnten wichtige Ergebnisse zur subzellulären Lokalisation und der mitochondrialen Funktion liefern. G72-4 wurde in dieser Arbeit zum ersten Mal überhaupt untersucht. Die mitochondriale Lokalisation von G72-1 in Zellen aus unterschiedlichsten Spezies sowie unterschiedlichster geweblicher Herkunft untestützt die Hypothese der mitochondrialen Funktion dieses bisher kontrovers diskutierten Proteins. Vermutlich spielt G72-1 eine wichtige Rolle in der Regulation des oxidativen Stress in den Zellen. Es konnten in dieser Arbeit Veränderungen im Glutathion-System sowie eine gesteigerte Aktivität der mitochondrialen Aconitase beobachtet werden. G72-4 hingegen war in den transgenen Cos7 Zellen sowohl cytosolisch als auch mitochondrial lokalisiert. G72-4 modulierte in Cos7 Zellen die Aktivität des Komplex I. Die verstärkte Komplex I Aktivität führte in unserem Zellsystem vermutlich zu vermehrter Wasserstoffperoxidproduktion. Weder G72-1 noch G72-4 modulierten die Aktivität der Citrat Synthase, das Maß für die Funktionsfähigkeit der Mitochondrien und die Geschwindigkeit des Citratzyklus. Die Ergebnisse deuten insgesamt auf eine Feinregulierung der mitochondrialen Funktion, vor allem des Metabolismus reaktiver Sauerstoffspezies, durch G72 hin.