Estrogen improves vascular function via peroxisome-proliferator-activated-receptor-γ

Abstract

The exact mechanism of estrogen in cardiovascular disease is not fully understood. As estrogen receptors (ERs), the peroxisome-proliferator-activated-receptor-gamma (PPRA-gamma) belongs to the family of ligands activated nuclear receptors regulating atheroprective genes. The aim of this project was to investigate whether vascular effects of estrogen are mediated via PPAR-gamma regulation in the vascular compartment. Estrogen deficient ovariectomized Wildtype-mice (OVX) displayed significant reduction of PPAR-gamma expression in the aortic tissue compared to Wiltype-mice with intact ovarian function (Sham). Hormone replacement with subdermal 17-beta-estradiol pellets significantly increased vascular PPAR-gamma expression in ovariectomized female Wildtype-mice (OVX/E2). Analagous to Wildtype-mice, estrogen-deficient OVX ApoE^-/- mice had low vascular PPAR-gamma expression associated with ROS generation, endothelial dysfunction and atherogenesis. Estrogen replacement (OVX/E2) rescued vascular PPAR-gamma expression, reduced ROS generation, monocyte recruitment, atherosclerotic lesion formation and improved endothelial function. Inhibition of PPAR-gamma by GW9662, a specific PPAR-gamma antagonist reduced 17-beta-estradiol mediated vascular effects (OVX/E2 + GW9662). Finally, despite estrogen deficiency treatment with pioglitazone (OVX +pioglitazone), a selective PPAR-gamma agonist, compensates deterioration of vascular morphology and function. 17-beta-estradiol regulates vascular PPAR-gamma expression in Wildtype- and ApoE^-/- mice. The present data demonstrate the fundamental relevance of PPAR-gamma as downstream target of 17-beta-estradiol related anti-inflammatory and atheroprotective effects within the vascular wall independent of its cardiovascular risk factor modification.

Die genauen Wirkmechanismen der Vaskuloprotektion von Östrogen bei kardio-vaskulären Erkrankungen sind nicht vollständig aufgeklärt. Die geringe Inzidenz von Herz-Kreislauf-Erkrankungen bei Frauen vor der Menopause und die Zunahme von kardiovaskulären Ereignissen nach der Menopause suggerieren eine wichtige Rolle von 17ß-Östrogen in der Pathogenese der Atherosklerose. Wie auch Östrogenrezeptoren (ER) gehört der Peroxisome-proliferator-activated-receptor-gamma (PPARγ) zur Familie der ligandenaktivierten Kernrezeptoren, die unter anderem atheroprotektive Gene regulieren. Das Ziel dieses Projekts war es, in einem tierexperimentellen Ansatz aufzuklären, ob die Östrogen-induzierten vaskulären Effekte über PPARγ vermittelt werden.<br /> Die PPARγ-Expression wurde mittels Western Blot und quantitativer Polymerase Kettenreaktion (RT-PCR) im Aortengewebe von Mäusen untersucht. Östrogen-defizient ovarektomierte Wildtyp-Mäuse (OVX) zeigten eine signifikante Reduktion der PPARγ Expression im Vergleich zu Wildtyp-Mäusen mit intakter Ovarialfunktion (Sham). Durch eine Hormonersatztherapie mit subdermalen 17ß-Östrogen-Pellets konnte die PPARγ Expression in ovarektomi erten Wildtyp-Mäusen (OVX/E2) signifikant verbessert werden. Analog zu den Wildtyp-Mäusen hatten Östrogen-defizient ovarektomierte ApoE^-/--Mäuse eine niedrige vaskuläre PPARγ-Expression, eine erhöhte ROS-Freisetzung sowie eine endotheliale Dysfunktion und gesteigerte Atherogenese. Eine Östrogenersatztherapie (OVX/E2) konnte die PPARγ-Expression signifikant anheben, die ROS-Freisetzung, die Monozyteninfiltration und die atherosklerotische Plaqueformation reduzieren. Auch die endotheliale Funktion verbesserte sich. Durch Inhibition von PPARγ mit GW9662, einem spezifischen PPARγ-Antagonist (OVX/E2+GW9662) konnten die gezeigten atheroprotektiven Effekte der Östrogensubstitution aufgehoben werden. Schließlich konnte trotz Östrogendepletion eine Behandlung mit Pioglitazon (OVX+Pioglitazon), einem selektiven PPARγ-Agonist, die atherosklerotischen Veränderungen reduziert werden.<br /> Die erhobenen Daten zeigen, dass 17ß-Östrogen die vaskuläre PPAR γ-Expression in Wildtyp- und in ApoE^-/--Mäusen reguliert. Weiterhin zeigen diese Daten die Relevanz von PPAR γ als Ziel-Rezeptor der Östrogen-induzierten antiinflammatorischen und atheroprotektiven Effekte im vaskulären System.<br />